1140909-48-3
中文名称
苹果酸卡博替尼（CABOZANTINIB S-MALATE）
英文名称
Cabozantinib Malate
CAS
1140909-48-3
分子式
C32H30FN3O10
分子量
635.593
MOL 文件
1140909-48-3.mol
更新日期
2024/05/09 08:42:23
1140909-48-3 结构式
基本信息
中文别名
苹果酸盐卡博替尼盐
苹果酸卡博替尼
博替尼苹果酸盐
卡博替尼苹果酸盐
L-苹果酸卡博替尼
XL-184(苹果酸盐)
卡博替尼苹果酸盐、XL-184
CABOZANTINIB MALATE
CABOZANTINIB (S)-苹果酸盐
英文别名
SmalateXL-184 (Malate)
XL184(S)-malate
Cabozantinib L-Malate
Cabozantinib (S)-malate
Cabozantinib L-Malate Salt
XL184(Cabozantinib malate)
Cabozantinib malate, >=99%
Cabozantinib Malate (XL184)
Cabozantinib (S)-Malate(XL-184)
所属类别
生物化工：蛋白酪氨酸激酶物理化学性质
熔点166-169°C
储存条件Sealed in dry,Room Temperature
溶解度DMSO（轻微）、甲醇（轻微、加热）、吡啶（轻微）
形态固体
颜色白色至灰白色
InChIInChI=1/C28H24FN3O5.C4H6O5/c1-35-24-15-21-22(16-25(24)36-2)30-14-11-23(21)37-20-9-7-19(8-10-20)32-27(34)28(12-13-28)26(33)31-18-5-3-17(29)4-6-18;5-2(4(8)9)1-3(6)7/h3-11,14-16H,12-13H2,1-2H3,(H,31,33)(H,32,34);2,5H,1H2,(H,6,7)(H,8,9)/t;2-/s3
InChIKeyHFCFMRYTXDINDK-NJXVLOPVNA-N
SMILES[C@@H](O)(C(=O)O)CC(=O)O.C(C1(CC1)C(=O)NC1C=CC(F)=CC=1)(=O)NC1C=CC(OC2=CC=NC3C=C(OC)C(OC)=CC2=3)=CC=1 |&1:0,r|
常见问题列表
用途
苹果酸卡博替尼是一种小分子C-Met调节剂。苹果酸卡博替尼可作为有效的多靶标VEGFR2，Met，FLT3，Tie2，Kit和Ret抑制剂，对VEGFR2，Met，FLT3，Tie2和Kit的IC50分别为0.035、1.8、14.4、14.3和4.6 nM。苹果酸卡博替尼显示剂量依赖性抑制肿瘤生长和肿瘤消退，与肿瘤脉管系统的破坏和广泛的肿瘤细胞凋亡有关。
作用
卡博替尼苹果酸盐由美国Exelixis生物制药公司研发。主要以与前列腺癌增长与扩散有关的MET和VEGFR2酪氨酸激酶为靶点，抑制肿瘤的转移和血管生成。合成
以2- 氨基-4,5- 二甲氧基苯甲酸甲酯做原料，依次经环化、氯化制得4-氯-6,7- 二甲氧基喹啉，再与对氨基苯酚经亲核取代反应得6,7- 二甲氧基-4-(4- 氨基苯氧基) 喹啉(5) ( 或先与对硝基苯酚反应，再经钯炭还原得5)，5 与环丙烷-1,1- 二羧酸缩合后，再与对氟苯胺反应制得卡博替尼，最后与(S)- 苹果酸(8) 成盐即得1，总收率较低(<20％ )
药理作用
苹果酸卡博替尼（Cabozantinib S-MALATE）原名XL184，由美国Exelixis生物制药公司研发。主要以与前列腺癌增长与扩散有关的MET和VEGFR2酪氨酸激酶为靶点，抑制肿瘤的转移和血管生成。苹果酸卡博替尼是Cabozantinib的苹果酸盐，是有效的VEGFR2抑制剂，IC50为0.035 nM，也抑制c-Met，Ret，Kit，Flt-1/3/4，Tie2和AXL，IC50分别为1.3nM，4nM，4.6nM，12nM/11.3nM/6nM， 14.3nM和7nM。
生物活性
Cabozantinib malate (XL184)是Cabozantinib的苹果酸盐，是有效的VEGFR2抑制剂，IC50为0.035 nM，也抑制c-Met， RET (c-RET)， Kit (c-Kit)， Flt-1/3/4， Tie2和AXL，无细胞试验中IC50分别为1.3 nM， 4 nM， 4.6 nM， 12 nM/11.3 nM/6 nM， 14.3 nM和7 nM。Cabozantinib malate (XL184)可诱导细胞凋亡。靶点
| Target | Value |
|
VEGFR2/KDR
(Cell-free assay) | 0.035 nM |
|
c-Met
(Cell-free assay) | 1.3 nM |
|
RET
(Cell-free assay) | 4 nM |
|
Kit
(Cell-free assay) | 4.6 nM |
|
Flt-4
(Cell-free assay) | 6 nM |
体外研究
Cabozantinib对RON和PDGFRβ具有弱的抑制活性，IC50分别为124 nM和234 nM，并且对FGFR1具有微弱的活性，IC50为5.294 μM。 Cabozantinib在低浓度(0.1-0.5 μM)下足以显著抑制MPNST细胞中组成型和诱导型Met磷酸化的产生和其所得的下游信号，并且抑制HGF-诱导的MPNST细胞迁移和侵袭。在细胞因子刺激的人脐静脉内皮细胞中(HUVECs)，Cabozantinib也会显著抑制Met和VEGFR2 磷酸化作用。虽然Cabozantinib在0.1 μM下对MPNST细胞生长没有显著的作用，但是在5-10 μM下显著抑制MPNST细胞生长。
体内研究
患有自发性胰岛肿瘤的RIP-Tag2小鼠体内，Cabozantinib以30 mg/kg的剂量治疗破坏83%的肿瘤血管，减少周皮细胞和空的基底膜套，引起广泛的瘤内缺氧和大量癌细胞凋亡，并且在药物戒断后肿瘤血管重新生长，与XL999相比，更显著地阻断VEGFR，而不阻断c-Met，导致血管分布仅减少43%，表明VEGFR的并发抑制和其它功能相关的受体酪氨酸激酶(RTK)放大了血管生成的抑制作用。Cabozantinib也会减少原发性肿瘤的侵袭，并减少转移。 在SCID 小鼠中，Cabozantinib在30 mg/kg/day下显著废除人MPNST异种移植物的生长和转移。 Cabozantinib给药剂量依赖性抑制肿瘤在乳腺癌，肺癌，以及神经胶质瘤肿瘤模型中的生长，这与减少的肿瘤和内皮细胞增殖以及增加的细胞凋亡相关。在负荷MDA-MB-231肿瘤的小鼠和C6肿瘤的大鼠体内，Cabozantinib分别以100 mg/kg和10 mg/kg单剂量口服给药足以诱导持续的肿瘤生长抑制。