115256-11-6
中文名称
多非利特
英文名称
Dofetilide
CAS
115256-11-6
分子式
C19H27N3O5S2
MDL 编号
MFCD00869707
分子量
441.56
MOL 文件
115256-11-6.mol
更新日期
2024/03/27 15:31:55
115256-11-6 结构式
基本信息
中文别名
N-[4-(2-{2-[4-(甲磺酰胺基)苯氧基]-N-甲基乙基氨基}乙基)苯基]-甲磺酰胺多非利特
2-[4-硝基苯氧基]氯乙烷
4-(2-氯乙氧基)硝基苯
多菲利特
N-[4-[2-[甲基[2-[4-[(甲磺酰基)氨基]苯氧基]乙基]氨基]乙基]苯基]甲磺酰胺
英文别名
DOFETILIDEn-[4-(2-{2-[4-(methanesulphonamido)phenoxyl]-n-methylethylamino}ethyl)phenyl]-methanesulphonamide
beta-((p-methanesulfonamidophenethyl)methylamino)methanesulfono-p-phenetidid
dofetilida
methanesulfonamide,n-(4-(2-(methyl(2-(4-((methylsulfonyl)amino)phenoxy)ethyl)a
mino)ethyl)phenyl)-
UK-68798
N-[4-[2-[Methyl[2-[4-[(methylsulfonyl)amino]phenoxy]ethyl]amino]ethyl]phenyl]-methanesulfonamide
Tikosy
Tikosyn
Tikosyn：UK-68798
beta-((p-Methanesulfonamidophenethyl)methylamino)methanesulfono-p-phenetidide
Methanesulfonamide, N-(4-(2-(methyl(2-(4-((methylsulfonyl)amino)phenoxy)ethyl)amino)ethyl) phenyl)
Tikosym
Methyl[2-[4-(methylsulfonylamino)phenoxy]ethyl][4-(methylsulfonylamino)phenethyl]amine
N-[4-[2-[N-Methyl-2-(4-methylsulfonylaminophenoxy)ethylamino]ethyl]phenyl]methanesulfonamide
U-68798
所属类别
药物: 心脑血管药物: 抗心律失常药物理化学性质
外观白色或类白色结晶性粉末。
外观性状从乙酸乙酯-甲醇(10：1)结晶，熔点147～149℃；从己烷-乙酸乙酯结晶，熔点151～152℃；也有报道为白色结晶性固体，熔点161℃。pKa 7.0，9.0，9.6。分配系数(Ph=7.4)：0.96。
熔点147-1490C
沸点614.1±65.0 °C(Predicted)
密度1.344±0.06 g/cm3(Predicted)
储存条件2-8°C
溶解度二甲基亚砜：>20mg/mL
酸度系数(pKa)7.0, 9.0, 9.6(at 25℃)
形态粉末
颜色白色至灰白色
稳定性可在-20°C的DMSO中的溶液下储存长达3个月。
InChIKeyIXTMWRCNAAVVAI-UHFFFAOYSA-N
药理作用多非利特(115256-11-6)是一种比较特异的第Ⅲ类抗心律失常药，它延长动作电位的时间及有效不应期，但不影响心脏传导速度。这些作用的机制为，它能抑制滞后的外向钾电流中的快速部分，因而在复极化期阻断钾离子的外流。有关研究显示，该药可治疗和预防房性心律失常，如房颤、心房扑动和阵发性室上性心动过速，也可预防室性心动过速的发生。有资料表明，该药可降低心衰患者的并发症发生率。多非利特最严重的不良反应是可诱发室性心律失常（特别是尖端扭转型室性心动过速）。
多非利特(115256-11-6)是第一个专门开发用于心房纤颤的抗心律失常药，显示出Ⅲ类抗心律失常药物活性。作用机制是阻断心脏的钾离子通道的快速部分，延长动作电位时程（Ikr）。在几类重要的浓度中，多非利特仅阻滞Ikr，与其他钾离子电流复极化无相关阻滞(如Iks,Ik1)。在临床相关浓度中，多非利特对钠离子通道（与Ⅰ类药作用相联系）、肾上腺素能α受体或肾上腺素能β受体没有作用。
多非利特(115256-11-6)是第一个专门开发用于心房纤颤的抗心律失常药，显示出Ⅲ类抗心律失常药物活性。作用机制是阻断心脏的钾离子通道的快速部分，延长动作电位时程（Ikr）。在几类重要的浓度中，多非利特仅阻滞Ikr，与其他钾离子电流复极化无相关阻滞(如Iks,Ik1)。在临床相关浓度中，多非利特对钠离子通道（与Ⅰ类药作用相联系）、肾上腺素能α受体或肾上腺素能β受体没有作用。
制备方法
方法一
1.5g(8mmo1)N-甲基-4-硝基苯乙胺(I)和1.55g(7.7mmo1)2-[4-硝基苯氧基]乙溴(Ⅱ)溶于50ml乙腈，加入1.25g碳酸钾和1.2g碘化钠，搅拌回流72h。浓缩至于，剩余的油性固体在100ml 2mol/L碳酸氢钠水溶液和100ml乙酸乙酯之间进行分配。水层再用50ml乙酸乙酯提取2次，乙酸乙酯层合并，用饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。再用乙醇结晶，得到1.7g化合物(Ⅲ)，收率64%，熔点74℃。化合物(Ⅲ)(1.5g，4.5mmo1)溶于100ml乙醇，在Raney镍催化，0.303MPa的氢压下，于室温搅拌16h。过滤，滤液浓缩至干。剩余的油状物再溶于乙醚，过滤，浓缩。再用1：1的乙酸乙酯-石油醚(60～80℃)混合液重结晶，得到0.90g化合物(Ⅳ)，收率72%，熔点73～74℃。
化合物(Ⅳ)(0.75g，2.6mmo1)和甲磺酸酐(1.0g，4mmo1)溶于50ml干燥二氯甲烷，在室温下搅拌过夜。浓缩，剩余油状物在50ml 2mol/L碳酸氢钠水溶液和50ml乙酸乙酯之间进行分配。水层再用乙酸乙酯(2×25m1)提取，乙酸乙酯层合并，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。剩余的固体用乙酸乙酯-甲醇(10：1)结晶，得0.6g多非利特，收率51%，熔点147～149℃。
常见问题列表
生物活性
Dofetilide (UK-68798) 是一种选择性的potassium channel ((hERG))阻断剂，用作III型抗心律失常药。靶点
| Target | Value |
| Potassium channel |
体外研究
在爪蟾卵母细胞离体培养中，Dofetilide阻断HERG电流。 在豚鼠心肌中，Dofetilide（1 μM）降低IKR的幅度到对照组电流的61％，如通过200毫秒的测试脉冲和去激活尾电流IKR的分析测量。 在完整犬心脏中，Dofetilide增加apico-基底视差，是尖端比基底的明显更多的ERPs的增加。
体内研究
在陈旧性心肌梗死（MI）犬中，Dofetilide（100 毫克/公斤，腹腔注射）不抑制由两级冠状动脉结扎和肾上腺素或冠状动脉结扎和再灌注引起的心律失常，但由PES所致抑制折返心律失常。在食用digitalis arrhythmia的狗中，Dofetilide还显示出了抗心律失常作用。Dofetilide增加QT间期，并显示这样的其它III类药物负性变的效果，但是与其他类的不同在抗心律失常型材三剂，例如D-索他洛尔，E-4031，并在其不阻止的MS-551心室纤颤（VF）立即冠状动脉再灌注后的发生，并且对digitalis arrhythmia失常某些抗心律失常作用。 在SD大鼠中，Dofetilide导致再吸收的增加，和阶段依赖性畸形。