74150-27-9
中文名称
6-[2-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-5-甲基-4,5-二氢-3(2H)-哒嗪酮
英文名称
Pimobendan
CAS
74150-27-9
分子式
C19H18N4O2
MDL 编号
MFCD00761648
分子量
334.37
MOL 文件
74150-27-9.mol
更新日期
2024/04/18 16:09:47
74150-27-9 结构式
基本信息
中文别名
6-[2-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-5-甲基-4,5-二氢-3(2H)-哒嗪酮匹莫苯
匹莫苯丹
4,5-二氢-5-甲基-6-[2-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-3(2H)一哒嗪酮
英文别名
4,5-dihydro-6-[2-(4-methoxyphenyl)-1h-benzimidazol-5-yl]-5-methyl-3(2h)-pyridazinonePIMOBENDAN
PIMOBENDANE HCL
Pimobendam
3(2H)-Pyridazinone, 4,5-dihydro-6-2-(4-methoxyphenyl)-1H-benzimidazol-5-yl-5-methyl-
3(2H)-Pyridazinone, 4,5-dihydro-6-[2-(4-methoxyphenyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-5-methyl- (9CI)
dl-Pimobendan
Racemic pimobendan
UD-CG 115
UD-CG 115BS
3(2H)-Pyridazinone,4,5-dihydro-6-[2-(4-methoxyphenyl)-1H-benzimidazol-6-yl]-5-methyl-
4，5-Dihydro-6-[2-(4-methoxyphenyl)-1H-benzimidazol-5-y1]-5-methyl-3(2H)-pyridazinone
所属类别
药物: 心脑血管药物: 强心药物理化学性质
外观性状盐酸匹莫苯(pimobendan Hydroehloride)：C19 H18N4O2?HCl。[77469-98-8]。从甲醇和含氯化氢的乙醚结晶，熔点311℃(分解)。急性毒性LD50小鼠(mg/kg)：约600口服。
熔点approximate 243℃ (dec.)
密度1.36
储存条件2-8°C
溶解度DMSO：可溶5mg/mL，澄清（加热）
酸度系数(pKa)10.55±0.10(Predicted)
形态粉末
颜色白色至米色
InChIInChI=1S/C19H18N4O2/c1-11-9-17(24)22-23-18(11)13-5-8-15-16(10-13)21-19(20-15)12-3-6-14(25-2)7-4-12/h3-8,10-11H,9H2,1-2H3,(H,20,21)(H,22,24)
InChIKeyGLBJJMFZWDBELO-UHFFFAOYSA-N
SMILESC1(=O)NN=C(C2C=C3NC(C4=CC=C(OC)C=C4)=NC3=CC=2)C(C)C1
制备方法
方法一
方法1：在搅拌下，往二硫化碳、无水三氯化铝和乙酰苯胺的溶液中，缓慢滴加丙酰氯，回流。冷至室温，将下层反应液缓慢倒入碎冰中。滤集固体，乙醇重结晶，得化合物(I)，收率51.3%。二甲胺盐酸盐和36％甲醛溶液，室温反应。加入醋酐，搅拌至反应液澄清。然后加入化合物(Ⅰ)，100℃反应。60～65℃下减压蒸出低沸物，加丙酮，再回流。蒸出丙酮，加水溶解，用二氯甲烷洗3次。水层再加二氯甲烷，冷却下用2.5mol/L，氢氧化钠中和至Ph=10。分出有机层，水层用二氯甲烷提取。合并有机层，用饱和盐水洗2次，干燥，浓缩。再和碘甲烷在丙酮中，室温反应。过滤，干燥，得化合物(Ⅱ)，收率71.3%
。化合物(Ⅱ)溶于含水甲醇，再加入氰化钾的水溶液，室温搅拌。滤集固体，用大量水洗至无CN-离子，干燥，乙醇重结晶得化合物(Ⅲ)，收率76.6%。
在搅拌和-5～0℃下，把化合物(Ⅲ)加到混酸中，反应。倾入碎冰中，加乙酸乙酯。滤集固体，水洗至中性，干燥，得化合物(Ⅳ)，收率62.8%。
化合物(Ⅳ)和6mol/L盐酸，回流。冷至室温，过滤，干燥，得化合物(V)，收率77.3%。
化合物(V)、95%乙醇和水合肼，搅拌回流。冷至室温，过滤，干燥，得化合物(VI)，收翠92.3%。
化合物(Ⅵ)、对甲氧基苯甲酰氯和无水吡啶，40～50℃反应。倾入冷水中，滤集固体，干燥，然后和丙酮搅拌回流，冷至室温，过滤，干燥，得化合物(Ⅶ)，收率51.4%。
化合物(Ⅶ)、10%钯-炭和95%乙醇，在0.49MPa的氢压下，振荡搅拌。过滤得化合物(Ⅷ)和钯-炭的混合物，可直接用于下步反应。母液回收的产物用丙酮-二甲基甲酰胺重结晶，可得化合物(Ⅷ)。
化合物(Ⅷ)和钯-炭的混合物在述雕酸中，回流。冷至室温，过滤。滤液加冰水，用25%氢氧化钠中和。滤集固体，干燥，用硅胶G柱层析，得匹莫苯，熔点175~178℃，收率68.7%[以化合物(Ⅶ)计]。往匹莫苯中滴加氯化氢饱和的乙醇，搅拌。滤集固体，干燥，得盐酸匹莫苯，收率79.4%，熔点＞300℃。
方法2：乙酰苯胺、丙酰氯和三氯化铝在二硫化碳中反应，得化合物(I)，收率76%。
化合物(I)、冰醋酸和溴反应，粗品经硅胶G柱层析，得化合物(Ⅱ)，收率74%。
在冰浴搅拌下，往氢化钠的四氢呋喃中，缓慢滴加丙二酸二乙酯，反应。把该反应液加到化合物(Ⅱ)的四氢呋喃溶液中，室温搅拌。用2mol/L盐酸酸化至Ph=1，加入乙醚。分出有机层，水层用乙醚萃取3次。合并有机层，用饱和碳酸氢钠、氯化钠水溶液洗至中性，干燥。蒸出乙醚，用硅胶G柱层析，得化合物(Ⅲ)，收率89.4%。
化合物(Ⅲ)经混酸硝化，粗品经硅胶G柱层析，得化合物(Ⅳ)，收率89%。
化合物(Ⅱ)先经混酸硝化，再和丙二酸二乙酯反应，同样得化合物(Ⅳ)，二步收率68.8%。
化合物(Ⅳ)溶于乙醇，加入5%氢氧化钠，70～80℃：搅拌。用3mol/L盐酸酸化至Ph=1，70～80℃再搅拌。冷至室温，加入乙酸乙酯。分出有机层，水层用乙酸乙酯提取3次。合并有机层，干燥。蒸出溶剂，用硅胶G柱层析，得化合物(V)，收率85%。
化合物(V)溶于二苯醚，在160～170℃搅拌至无二氧化碳气泡放出。冷却，滤集固体，用少量石油醚洗，干燥得化合物(Ⅵ)，收率82%。
化合物(Ⅵ)、无水乙醇和85%水合肼回流反应，得化合物(Ⅶ)，收率92%。
化合物(Ⅶ)溶于无水乙醇，在5%钯-炭存在下，用85%水合肼在70～80℃还原后，再经硅胶G柱层析，得化合物(Ⅷ)，收率88%。
在偏重亚硫酸钠、水和甲醇中，化合物(Ⅷ)和对甲氧基苯甲醛在25～60℃缩合，粗品经硅胶G柱层析，得匹莫苯，收率92%，熔点240～241℃(分解)(该熔点和方法1中匹莫苯的熔点有很大出入)。匹莫苯再和盐酸-乙醇饱和溶液反应，得盐酸匹莫苯，收率80%，熔点＞310℃(分解)。
常见问题列表
应用
匹莫苯丹就是一种化学药物，是用于治疗治疗犬的房室瓣膜关闭不全或心肌肥大引起的轻微、中度或严重的充血性心力衰竭。
生物活性
Pimobendan (UD-CG 115 BS) 是一种磷酸二酯酶III(PDE III)选择性抑制剂，IC50为0.32 μM。靶点
| Target | Value |
| PDE3 | 0.32 μM |
体外研究
Pimobendan选择性抑制从豚鼠心肌中分离的PDE III，IC50为0.32 µM ，抑制PDE I和PDE II 时，IC50s >30 μM。 Pimobendan 抑制cAMP-PDE III 活性，IC50为2.4 μM, 且对分离的豚鼠乳头状肌产生正性肌力作用，EC50为6.0 μM ，部分因为选择性抑制心肌 PDE III 。 100 μM pimobendan 作用于人类心房细胞，明显提高L-型钙电流(I Ca(L) ) ，提高250.4% ，EC50为1.13 μM。Pimobendan 作用于兔心房细胞,提高I Ca(L) ，提高67.4.%, 提高的幅度明显比作用于人类心房细胞低。
体内研究
Pimobendan作用于EMC病毒诱导的心肌炎鼠科模，在延长寿命方面具有有益效果。Pimobendan处理，明显提高最终存活率，从33.6%(对照组)提高到53.3%(0.1 mg/kg)或66.7% (1 mg/kg)。Pimobendan 按1 mg/kg剂量处理，与对照组相比，明显降低心肌细胞渗透，也降低腔内肿瘤坏死因子(TNF)-α和白细胞介素 (IL)-1β 的水平，对心肌神经，心脏重量和体重没有影响。Pimobendan 抑制心脏内iNOS基因表达，引起心脏内NO产量降低。