凡德他尼性质、用途与生产工艺
凡德他尼是每日一次的血管内皮生长因子受体2和表皮生长因子受体激酶活性的口服抑制剂。
凡德他尼是由英国阿斯利康制药有限公司( AstraZeneca)研发的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂。于2011年4月获美国FDA批准上市,商品名为Zactima。该药为片剂,用于成年患者晚期甲状腺髓样癌的治疗。
凡德他尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，属苯胺喹唑啉类化合物，被称“二代易瑞沙”，不仅作用于肿瘤细胞的EGFR、VEGFR 和RET 酪氨酸激酶，还可抑制其他酪氨酸激酶以及丝氨酸/苏氨酸激酶。凡德他尼是第一个批准的髓样甲状腺癌治疗药物，适用于治疗不能切除、局部晚期或转移的有症状或进展的髓样甲状腺癌。一项随机、安慰剂对照的临床试验结果显示，凡德他尼可显著延缓局部晚期或转移性甲状腺髓样癌发生进展的时间。推荐的每天剂量为300 mg( 口服) ，当患者对药物产生耐受或不能忍受其毒性时则应停止治疗。该药最常见的不良反应是腹泻、皮疹、痤疮、恶心、高血压、头痛、疲乏、食欲减退和腹痛。其不良反应发生与剂量相关，在<300mg/d时，病人耐受性良好，最大耐受剂量(MTD)为300mg。Ⅱ期临床研究涉及的病种很多。目前我国正在进行凡德他尼治疗NSCLC的临床试验。
英国阿斯利康制药有限公司( AstraZeneca) 分别在2001年5月和2001年10月优先获得世界专利权(WO2001032651、WO 2001074360) ，分别对该化合物的结构式、合成方法以及药物组合物( 包括加成盐) 等申请了相应保护。凡德他尼能抑制甲状腺髓样癌的发展，是首个获得FDA 批准的用于治疗该病的药物，将为治疗成年患者晚期甲状腺髓样癌提供帮助。
【临床肿瘤学杂志】发表的一项研究表明，与只对EGFR有抑制作用的吉非替尼相比，凡德他尼能有效地延长非小细胞肺癌（NSCLC）病人的无进展生存期。
在这项由美国洛杉矶Cedars-Sinai癌症中心的RonaldB.Natale医生主持的二期临床试验中，临床研究比较了凡德他尼300 mg/d和吉非替尼250mg/d对一线或二线化疗失败的168例晚期NSCLC病人的疗效，与吉非替尼相比，凡德他尼明显地增加了有效率和延长了疾病无进展生存时间，分别为8%和1%，11.9周和8.1周，(P=0.011)。在临床试验中如果病人病情进展或不能耐受毒性，允许其改变治疗方案。试验结果表明，用吉非替尼代替凡德他尼的病人疾病控制率为14%，而用凡德他尼代替吉非替尼的病人疾病控制率达到32%，预计中位总生存期由凡德他尼→吉非替尼为6.1个月，而由吉非替尼→凡德他尼为7.4个月。
以4-羟基-3-甲氧基苯甲酸乙酯为起始原料，经过取代、还原、硝化、还原、环合芳构化得到4-氯-6-甲氧基-7-( N-甲基-4-哌啶甲氧基) 喹唑啉(A) ，A再与4-溴-2-氟-苯胺反应得到目标化合物凡德他尼。
Vandetanib (ZD6474) 是一种有效的 VEGFR2 抑制剂，在无细胞试验中IC50为40 nM。同时，也抑制VEGFR3和EGFR，IC50分别为110 nM 和500 nM。对PDGFRβ, Flt-1, Tie-2 和FGFR1作用效果不大，IC50为 1.1-3.6 μM, 对MEK, CDK2, c-Kit, erbB2, FAK, PDK1, Akt 和 IGF-1R几乎没有作用效果，IC50>10 μM。Vandetanib (ZD6474) 可增加凋亡并通过提高 reactive oxygen species (ROS) 的水平来诱导自噬。
| Target | Value |
VEGFR2
(Cell-free assay)
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40 nM
|
VEGFR3
(Cell-free assay)
|
110 nM
|
EGFR
(Cell-free assay)
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500 nM
|
Vandetanib 也抑制VEGFR3和EGFR，IC50分别为110 nM 和500 nM。Vandetanib 对PDGFRβ, Flt-1, Tie-2 和FGFR1作用效果不大，IC50为 1.1-3.6 μM, 而对MEK, CDK2, c-Kit, erbB2, FAK, PDK1, Akt 和 IGF-1R几乎没有作用效果，IC50 > 10 μM。Vandetanib 抑制VEGF-, EGF- 和 bFGF-刺激的 HUVEC 增殖，IC50分别为60 nM, 170 nM 和 800 nM, 而对基底内皮细胞生长几乎没有作用效果。Vandetanib 抑制肿瘤细胞生长，IC50 为 2.7 μM (A549) 到13.5 μM (Calu-6)。 Vandetanib抑制basal ABCG2-ATP酶。亲本和表达ABCG2的A431细胞对 Vandetanib具有相似的敏感性。EGFR 抑制剂处理A431细胞，降低pEGFR水平，而Vandetanib 处理时，抑制效果温和。Gefitinib, Pelitinib 和 Neratinib完全抑制 ABCG2调节的Mitoxantrone从 A431/ABCG2细胞中外排，而Vandetanib只具有微弱且不可测量的抑制效果，与 特点ABCG2抑制剂Ko143类似。 Vandetanib抑制PC3wt 和PC3R细胞系，IC50分别为13.3 μM和11.5 μM。 Vandetanib 作用于HUVEC，抑制VEGFR-2磷酸化,作用于肝癌细胞，抑制EGFR磷酸化，且抑制细胞增殖。 Vandetanib 作用于GEO 和 OVCAR-3 细胞，使细胞在G0-G1期累积，作用于OVCAR-3, ZR-75-1, MCF-10A ras, 和 GEO 细胞，促进凋亡。Vandetanib 作用于小鼠NIH-EGFR 成纤维细胞和人类 MCF-10A ras 乳腺癌细胞（这两种细胞都过量表达人类EGFR），抑制EGFR磷酸化，这种作用存在剂量依赖性。Vandetanib 作用于有功能性EGFR但是缺失VEGFR-2的人类细胞系 (乳腺，结肠，胃，和卵巢)，抑制软琼脂生长，这种作用具有剂量依赖性。
Vandetanib (2.5 mg/kg, 静脉注射)逆转 63%VEGF诱导的低血压，但是不会显著影响bFGF诱导的低血压。Vandetanib (100 mg/kg) 抑制79%肿瘤诱导的血管形成。Vandetanib (12.5-100 mg/kg, 口服处理) 作用于人类移植瘤，包括 Calu-6, PC-3, MDA-MA-231, SKOV-3, SW620, A549, A431, B16-F10(AP3) 和 Lewis 肺癌，显著抑制肿瘤生长，而对体重几乎没有影响。 Vandetanib单独作用于PC3wt移植瘤，施加似是而非的肿瘤生长刺激作用。Vandetanib按25 mg/kg低剂量处理PC3R移植瘤，与对照组相比，明显显著效果，而按50 mg/kg高剂量处理，与对照组相比，则显著抑制肿瘤生长。相反, Vandetanib 50 mg/kg 和Docetaxel 30 mg/kg 按高剂量联用作用于PC3R细胞，却具有显著的负相互作用。Vandetanib 作用于携带肿瘤的小鼠，抑制肿瘤组织中的VEGFR-2 和EGFR磷酸化，显著降低肿瘤血管密度，增强肿瘤细胞凋亡,抑制肿瘤生长，促进生存,降低肝内转移数量,且上调肿瘤组织中的VEGF, TGF-alpha和EGF。Vandetanib处理与严重不良事件，包括ALT异常，骨髓抑制或体重减轻无关。Vandetanib 作用于携带GEO结肠癌移植瘤(对EGFR 信号受抑制敏感)的裸鼠，抑制肿瘤生长，这种作用存在剂量依赖性。
凡德他尼
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