雷洛昔芬性质、用途与生产工艺
选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptormodulators，SERMs)是一种类似于雌激素的非雌激素药物，属于非甾类化合物。由于不同组织中雌激素受体的种类和数目不同，SERMs对不同组织有选择性的差异，表现出雌激素激动样或雌激素拮抗样的作用。研究发现， SERMs在骨和脂蛋白中表现为雌激素激动样作用，可抑制破骨细胞的骨吸收作用、促进成骨细胞的成骨，同时可调节血脂和胆固醇，降低低密度脂蛋白胆固醇，增加高密度脂蛋白胆固醇，但不增加三酰甘油；而在乳腺和子宫内膜中却表现为雌激素拮抗样作用，可抑制乳腺和子宫内膜的增生。因此，这一药物的出现为避免或减少激素替代疗法的致癌作用提供了研究方向。近年来，临床上已用SERMs 替代雌激素，用于绝经后妇女骨质疏松症。
第一代SERMs代表药物为他莫昔芬（tamoxifen）和托瑞米芬（toremifene），主要用于乳腺癌术后的辅助治疗。雷洛昔芬（raloxifene）是第二代SERMs，由美国礼来公司( Eli Lilly Company) 开发生产，其商品名为易维特(Evista) ，1997年被美国食品药品管理局批准用于治疗绝经后妇女骨质疏松症， 1999年10月又被批准用于骨质疏松症的治疗。过去诸多动物研究和临床试验证明，雷洛昔芬在骨和心血管系统表现为雌激素激动样作用，在子宫和乳腺表现为雌激素拮抗样作用，可用于预防和治疗绝经后妇女的骨质疏松症，改善绝经后妇女更年期症状，有潜在的心血管保护作用。
【药理作用】雷洛昔芬是一种选择性的雌激素受体调节剂，与雌激素受体结合后激活某些雌激素通路而阻断其他通路。雷洛昔芬减少骨的重吸收并可使骨转换生化指标降至绝经前范围。降低椎体骨折的发生率，保持骨量和增加骨密度。还可影响脂代谢，降低总胆固醇和LDL胆固醇水平，但不增加甘油三酯水平，对整个HDL水平也没有影响。
【药代动力学】动物实验表明，雷洛昔芬的口服生物利用度为5%～39%。经肝脏快速代谢，全身快速清除。雷洛昔芬的代谢物葡萄糖酸苷酶聚合物与雌激素受体的亲和力较小，抑制细胞增生的能力也较雷洛昔芬小。
本品口服吸收约为60%。经肝脏首过效应即被葡萄糖醛酸化，且不再进一步代谢。本品几乎全部随粪便排出。半衰期约为27h。
图1为雷洛昔芬的结构式
1.雷洛昔芬可增加静脉血栓栓塞事件的危险性。
2.在治疗中，如发现血清总胆红素、γ-谷氨酰转氨酶、碱性磷酸酶、ALT和AST升高，应严密监测。
3.有高甘油三酯血症病史的病人使用本品应监测血清甘油三酯水平。
4.本品对减少血管扩张无作用，对其他与激素有关的绝经期症状也无效。
5.只用于绝经后妇女，不适用于男性患者。
有关雷洛昔芬的选择性雌激素受体调节剂、注意事项、用途、不良反应等是由Chemicalbook的东方编辑整理。(2016-03-02)
用于绝经后妇女骨质疏松的预防及治疗，对雌激素依赖性患者更为适合。
1.与华法林合用可轻度缩短凝血酶原时间。
2.对已经接受香豆素类抗凝药物的病人，本品可能改变凝血酶原时间。
1.可能妊娠的妇女绝对禁用。
2.正在或既往患有静脉血栓栓塞性疾病者，包括深静脉血栓、肺栓塞和视网膜静脉血栓者禁用。
3.对本品过敏者禁用。
4.肝功能减退(包括胆汁淤积)、严重肾功能减退者禁用。
5.子宫内膜癌患者及难以解释的子宫出血者禁用。
可见血小板数量轻度减少。偶见恶心、呕吐、腹痛和消化不良、皮疹、血压升高、头痛、氨基转移酶轻度增加。
化学性质
从丙酮结晶，熔点143-147℃。UV最大吸收(乙醇)：290nm(ε34000)。
盐酸雷洛昔芬(Raloxifene Hydrochloride)：C28H27NO4S?HCl。[8264000408]。从甲醇-水结晶，熔点258℃。UV最大吸收(乙醇)：286nm(ε32800)。
用途
为选择性雌激素受体调节剂，用于绝经后骨质疏松症。
用途
选择性雌激素调节剂、预防骨质疏松。
生产方法
2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-6-醇(Ⅰ)经甲磺酰氯酯化，生成的二酯化物(Ⅱ)以4-(2-哌啶基乙氧基)苯甲酰氯进行Friedel-Crafts酰化反应，接着水解得到雷洛昔芬。
雷洛昔芬
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