爱维莫潘性质、用途与生产工艺
爱维莫潘 (alvimopan)，化学名为 2-[[(2S)-2-[[(3R,4R)-4-(3- 羟基苯基 )-3,4- 二甲基哌啶 -1-基 ] 甲基 ]-3- 苯基丙酰 ] 氨基 ] 乙酸二水合物，是英国葛兰素史克公司 (GSK) 与美国阿道罗公司(Adolor) 联合开发的高选择性外周 型阿片受体拮抗药，2008 年 5 月由美国 FDA 批准上市，用于促进大肠或小肠部分切除Ⅰ期吻合术后患者胃肠道功能的恢复。由于本品可选择性抑制胃肠道阿片受体，不会降低 型阿片受体激动药的中枢镇痛作用，故不影响阿片类药物全身性用药的镇痛作用，安全性和耐受性良好。
1.以 3-[(3R,4R)-3,4- 二甲基哌啶 -4- 基 ] 苯酚 和 2- 苄基丙烯酸乙酯为原料，经Michael 加成反应制得 2- 苄基 -3-[(3R,4R)-4-(3- 羟基苯基 )-3,4- 二甲基哌啶 -1- 基 ] 丙酸乙酯，然后经水解、缩合、手性柱制备分离、水解得爱维莫潘。
该法各步产物均需柱色谱纯化 ；另外 Michael 加成反应生成约 50％的光学异构体需在缩合步骤经手性制备分离除去，操作繁琐，不适合工业化生产。
2.用3-[(3R,4R)-3,4- 二甲基哌啶 -4- 基 ] 苯酚 依次经丙烯酸甲酯加成、强碱二异丙基氨基锂(LDA) 作用下溴苄取代、成盐制得 (S)-2- 苄基 -3-[(3R,4R)-4-(3- 羟基苯基 )-3,4- 二甲基哌啶 -1-基 ] 丙酸乙酯盐酸盐，3 水解得 (S)-2- 苄基 -3-[(3R,4R)-4-(3- 羟基苯基 )-3,4- 二甲基哌啶 -1-基 ] 丙酸一水合物，再 与甘氨酸异丁酯对甲苯磺酸盐缩合得 2-[[(2S)-2-[[(3R,4R)-4-(3- 羟基苯基 )-3,4- 二甲基哌啶 -1- 基 ] 甲基 ]-3- 苯基丙酰 ]-氨基 ] 乙酸异丁酯，然后水解得爱维莫潘。
在肠反射中有 3种阿片受体 μ, κ, δ调节胃肠 功能。 μ阿片样受体是胃肠运动和肠运输时间的主要受体, 通过多种信号途径包括 K+离子通道 、膜超极化 、抑制 Ca2 +离子通道以及减少环腺苷酸 (cAMP)的量 , 以达到肠丛肌的细胞作用。阿片类药物与肠道阿片受体结合 , 使肠蠕动缓慢 , 增加肠壁平滑肌的肌张力及非蠕动性收缩。手术创伤也可刺激分泌内源性阿片肽 , 与胃肠道 μ阿片受体结合抑制胃肠道活动。外源性及内源性因素刺激 μ阿片受体激活 , 导致胃肠功能障碍 。本品为外周 μ阿片受体拮抗剂 , 可选择性与胃肠壁上的 μ阿片受体结合 ,抑制受体激活对肠系膜传输活动的刺激。同时,本品与其他非阿片受体如肾上腺素受体 (α1, α2, β), 多巴胺受体 (D1, D2),苯二氮类受体, 5-羟色胺受体, 组胺受体 (H1)及γ-氨基丁酸以及毒蕈碱受体等无生物亲和性。
药动学口服爱维莫潘的生物利用度极差 ,仅为6% , 绝大部分药物处于胃肠道中 ,保证药物在局部发挥作用 。人体口服爱维莫潘12mg 后 , 少量吸收 , Cmax为14ng·ml-1 , tmax为1.5~3.0h ,t1/2 为1.3h 。 药物吸收后 ,迅速被清除 ,药物不能透过血脑屏障。药物在肠道菌作用下部分被代谢 , 肝脏不参加药物代谢 ,原药及代谢产物经粪便排除。
在体外使用放射配体法 , 本品对 μ受体亲和性比对 δ受体和 κ受体高 (Ki分别为 0.77, 4.4,40 nmol·L-1)。放射性标记的本品和克隆人体 μ阿片 样受体具有高亲和性 , KD值为 0.35nmol·L-1。本品可抑制 μ阿片样受体与 [3 5S] -GTPγS结合 , μ阿片样受体可减少 cAMP的量 , 本品对其具有拮抗作用。将 [3H]纳洛酮或者 [3H]吗啡与 [3H]本品与人体 μ阿片样受体结合比较 , [3H] 本品解离率较慢 , 说明与受体 亲和性较高。
在动物模型中评价了本品对外周和中枢 μ阿片样受体拮抗作用, 研究证明本品对吗啡诱导的小鼠胃肠功能障碍具有长效抑制作用。本品仅在高剂量下抑制吗啡的镇痛作用 ,在非常高的血药浓度时才通过血脑屏障 。结果显示, 本品与外周受体作用是中枢受体的 200倍 ,说明其主要对外周 μ阿片样受体具有拮抗作用。使用小鼠炭末灌胃法评价本品的药理作用, 研究结果显示其具有外周拮抗作用而无中枢拮抗作用 , 对吗啡诱导的超过 8 h的便秘有治疗作用 。使用戒断吗啡后诱导的跳跃行为进行评价 , 本品并不能改变吗啡的止痛作用。本品经口服给药,生物利用度很低, 人仅为 6%。本品主要以两性分子形式存在, 因此该分子特征阻止本品在胃肠道吸收或透过血 -脑屏障作用于中枢神经系统。
体外研究显示,本品及其代谢物对CYP1A2,CYP2C9,CYP2C19,CYP3A4,CYP2D6和CYP2E1无抑制作用,对CYP1A2,CYP2B6,CYP2C9,CYP2C19和CYP3A4无诱导作用。理论上,对CYP酶抑制或诱导的药物与本品合并用药无影响,但目前尚无临床研究数据证明。本品及其代谢物是p-糖蛋白的作用底物,目前尚无关于本品与p-糖蛋白强抑制剂(例维拉帕米、环孢菌素、伊曲康唑 、奎宁 、地尔硫、苄普地尔等)合并用药的临床研究。群体药动学分析显示合并使用酸性阻滞剂或抗生素并不影响本品的药动学参数。本品代谢物血药浓度偏低,而代谢物并无药效作用,因此无影响。
临床中静滴吗啡,合并使用本品,对吗啡及其代谢物吗啡 -6-葡萄糖醛酸的药动学参数无影响 。
1.用于治疗术后肠梗阻；
2.阿片诱导的肠功能障碍。
最常见的不良反应为恶心、呕吐及低血压。
有关爱维莫潘的概述、制备方法、药理作用、临床应用等是由Chemicalbook的丁红编辑整理。（2015-12-21）
用途
A peripheral μ-opioid receptor antagonist. Gastroprokinetic.
爱维莫潘
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