苹果酸舒尼替尼性质、用途与生产工艺
苹果酸舒尼替尼是一种新型的口服多靶点抗肿瘤药物，属于多靶点酪氨酸激酶抑制剂，商品名为索坦（suntent），是由美国辉瑞公司（Pfizer）研发成功的，具有双重抗肿瘤作用，是唯一突破晚期肾癌2年生存期的治疗药物，在肾细胞癌及胃肠间质瘤治疗领域具有核心地位，于2006年2月在美国上市，该药物是首次被美国FDA批准能同时治疗两种疾病的抗癌药物。
舒尼替尼通过阻止肿瘤细胞得到生长所需的血液和养分起到治疗作用。临床试验表明，该药能延缓胃肠道间质肿瘤的生长速度，并能缩小肾细胞肿瘤的尺寸。苹果酸舒尼替尼是第一个能够选择性地针对多种酪氨酸激酶受体的新型靶向药物，结合了中止向肿瘤细胞供应血液的抗血管形成和直接攻击肿瘤细胞的抗肿瘤两种作用机制。它代表了新一轮靶向疗法的问世，既能直接攻击肿瘤、又无常规化疗的毒副反应。
苹果酸舒尼替尼适应症如下：
1、甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠道间质瘤(GIST)。
2、不能手术的晚期肾细胞癌(RCC)。
3、晚期胰腺等内分泌肿瘤的治疗。
Sunitinib Malate (SU 11248)是一种多靶点RTK抑制剂，作用于VEGFR2 (Flk-1)和 PDGFRβ，在无细胞试验中IC50分别为80 nM 和2 nM，也会抑制c-Kit的活性。Sunitinib Malate 可有效地抑制 Ire1α 的自身磷酸化。Sunitinib Malate 可增加 death receptor 和 线粒体依赖的凋亡 mitochondrial-dependent apoptosis。
| Target | Value |
IRE1α
()
|
|
Kit
(Cell-free assay)
|
|
FLT3
(Cell-free assay)
|
|
PDGFRβ
(Cell-free assay)
|
2 nM
|
VEGFR2
(Cell-free assay)
|
80 nM
|
Sunitinib也是有效的c-Kit抑制剂，IC50为211 nM。 Sunitinib是有效的ATP竞争性VEGFR2 (Flk1)和PDGFRβ抑制剂， K
i
分别为9 nM和 8 nM,作用于VEGFR2和 PDGFR 比作用于FGFR-1, EGFR, Cdk2, Met, IGFR-1, Abl,和 src选择性高10多倍。Sunitinib 作用于血清饥饿处理的表达VEGFR2或PDGFRβ的NIH-3T3细胞, 抑制VEGF依赖的 VEGFR2磷酸化和 PDGF依赖的PDGFRβ磷酸化，IC50分别为10 nM和 10 nM。Sunitinib抑制VEGF诱导的血清饥饿处理的 HUVECs 增殖，IC50为40 nM, 且抑制PDGF诱导的过量表达PDGFRβ或 PDGFRα的NIH-3T3细胞，IC50分别为39 nM和 69 nM。 Sunitinib 抑制野生型FLT3, FLT3-ITD,和FLT3-Asp835磷酸化，IC50分别为250 nM, 50 nM, 和 30 nM。Sunitinib 抑制MV4;11和 OC1-AML5细胞增殖，IC50分别为8 nM 和4 nM, 且诱导凋亡，这种作用存在剂量依赖性。
与体内大量且选择性抑制VEGFR2或PDGFR磷酸化和信号相一致, Sunitinib每天按 20-80 mg/kg 剂量处理多种移植瘤模型，包括HT-29, A431, Colo205, H-460, SF763T, C6, A375,或 MDA-MB-435，具有广泛且有效的抗癌活性，这种作用存在剂量依赖性。Sunitinib 每天按 80 mg/kg剂量处理，持续21天，使八只鼠中有六只肿瘤完全衰退，且在处理结束后，观察110天，肿瘤不会复发。使用 Sunitinib进行第二轮处理，仍然高效作用于第一轮没有完全衰退的肿瘤。Sunitinib处理SF763T胶质瘤，导致肿瘤MVD显著降低，降低~40%。SU11248 处理，完全抑制表达荧光素酶的PC-3M移植瘤生长，而肿瘤尺寸没有减小。 Sunitinib 每天按20 mg/kg剂量处理，显著阻断皮下MV4;11 (FLT3-ITD)移植瘤生长，且作用于FLT3-ITD骨髓移植瘤模型，抑制延长的寿命。
用途
抗癌药物
苹果酸舒尼替尼
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