KU-0063794性质、用途与生产工艺
KU-0063794是一种有效的,高度特异性的,作用于mTORC1和mTORC2的双重mTOR抑制剂,IC50约为~10 nM;对PI3Ks没有作用。
与mTOR抑制剂PP242相比, KU-0063794高特异性作用于mTOR,而对PI3Ks或其他76种激酶则无作用活性。30 nM KU-0063794作用于HEK-293细胞,通过抑制疏水基团(Thr
389)磷酸化,及随后的T-环残基(Thr
229) 磷酸化,而快速切除S6K1活性。300 nM KU-0063794作用于IGF1刺激的血清饥饿处理的 HEK-293细胞,抑制~90%S6K1活性。KU-0063794 为 100-300 nM时,也完全抑制氨基酸诱导的S6K1和 S6蛋白磷酸化。与S6K1类似, KU-0063794抑制mTORC1在 Ser
2448位点磷酸化,也抑制mTORC2 在 Ser2
2481 位点磷酸化,这种作用存在剂量和时间依赖性。在血清存在时,或者IGF1刺激的情况下, KU-0063794抑制Akt 活性,或者Akt在 Ser
473和 Thr
308(意外的)位点磷酸化,也抑制Akt底物 PRAS40 在 Thr
246位点,GSK3α/GSK3β在 Ser
21/Ser
9位点及Foxo-1/3a 在 Thr
24/Thr
32位点磷酸化,以上作用存在剂量依赖性。KU-0063794而不是 Rapamycin 抑制SGK1活性和 在Ser
422位点磷酸化,也抑制其生理底物NDGR1,与抑制S6K1 和Akt磷酸化程度相似,这种作用存在剂量依赖性,然而KU-0063794 不抑制佛波酯诱导的ERK 或RSK磷酸化和RSK激活。与Rapamycin相比, KU-0063794更有效诱导4E-BP1在 Thr
37, Thr
46和 Ser
65位点完全去磷酸化。KU-0063794抑制野生型和mLST8-缺陷型MEFs细胞生长,也诱导细胞周期停在G1期,比Rapamycin效果更显著。
KU-0063794是一种有效的,高度特异性的,作用于mTORC1和mTORC2的双重mTOR抑制剂,在无细胞试验中IC50约为~10 nM;对PI3Ks没有作用。
Target | Value |
mTORC1
(Cell-free assay)
|
~10 nM
|
mTORC2
(Cell-free assay)
|
~10 nM
|
与mTOR抑制剂PP242相比, KU-0063794高特异性作用于mTOR,而对PI3Ks或其他76种激酶则无作用活性。30 nM KU-0063794作用于HEK-293细胞,通过抑制疏水基团(Thr
Ku0063794在肾脏上皮肾细胞癌的临床前模型中,抑制肿瘤生长和mTOR信号。然而,在动物研究中,Ku0063794没有temsirolimus有效,可能的原因是temsirolimus对肿瘤的微环境有重要的作用,能在异种移植瘤中减少血管生成,而Ku0063794无此效果。经Temsirolimus处理的肿瘤组织比Ku0063794处理的肿瘤组织更少地表达VEGF和PDGF。
KU-0063794
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