马尼地平性质、用途与生产工艺
钙通道拮抗剂是一种重要的心血管治疗药物,目前在高血压、冠心病心绞痛、心律失常、心力衰竭等的治疗中发挥重要作用。钙通道拮抗剂种类很多, 其作用也有一定差别。临床上,钙通道拮抗剂主要分为二氢吡啶类和非二氢吡啶类2种。
马尼地平为二氢吡啶类钙通道拮抗剂，治疗高血压的主要作用机制是抑制血管平滑肌细胞L型钙通道（长时效、电压依赖的钙通道）钙内流，舒张血管达到降压作用。马尼地平同时还抑制血管平滑肌上的T 型钙通道（短时效、低电压依赖的钙通道），阻止肾脏阻力血管的收缩，扩张肾小球出球小动脉，使肾小球囊内压力降低，稳定肾小球基底膜。马尼地平相比其他二氢吡啶类钙拮抗剂对肾动脉的选择性可能更强，这也是马尼地平有肾脏保护作用的基础。
临床前和临床研究表明，马尼地平引起肾血管扩张和尿钠排泄。对大鼠的研究发现，马尼地平可减轻肾损害，延缓肾脏病变终末期。此外，马尼地平可显著降低原发性高血压患者或血压正常的2型糖尿病患者尿白蛋白排泄率（UAE）。
【药理作用】马尼地平对动脉平滑肌细胞钙通道具有选择性阻滞作用，能扩张血管，降低外周血管阻力和动脉压。具有比尼卡地平、硝苯地平选择性高、降压作用强而持久、对心脏影响小等优点。本品对低肾素型高血压的降压效果更明显，并能改善尿酸代谢。
口服易吸收，Tmax为1～2 h，PPB 为97%，T1/2为5 h。
图1为马尼地平的结构式
可用于治疗各期高血压，尤其是伴有肾脏疾病的患者。
po，开始时5mg，qd，然后根据需要递增至10～20mg，qd。
高血压能加速肾功能衰退，经临床验证本品有效控制血压的同时对肾脏功能具有明显的保护作用。日本一项临床研究观察了马尼地平对高血压患者一日内血压变化和血流动力学的影响，在给予马尼地平治疗之前和治疗过程中，通过直接记录法观察24 h动脉血压，通过试管法记录心输出量，结果表明，每日一次服用马尼地平10～40 mg均可有效降低收缩压和舒张压，降压作用可维持24 h。动脉血压的降低在夜间和白天无显著差异，说明用马尼地平治疗高血压，可以避免其他钙拮抗剂所产生的夜间血压过度下降，马尼地平对心率及其波动也无明显影响。血流动力学研究表明马尼地平不改变心输出量，但显著降低外周血管阻力。
有关马尼地平的心血管治疗药物、用途及用法、临床评价、不良反应等是由Chemicalbook的东方编辑整理。(2016-03-02)
不良反应较少见，有胃部不适、呕吐、面红、胸痛、头痛、乏力、心悸等，偶见有肝功能或肾功能异常、白细胞减少等。
化学性质
从异丙醚-己烷得淡黄色结晶，熔点125 128℃。
盐酸马尼地平(Mmaidipine Hydrochloride)：C35H38N4O6?2HCl。[89226-75-5]。有两种晶型。Α-晶型：黄色结晶，熔点157-163℃；β-晶型：淡黄色细微结晶，熔点174-180℃。其一水合物的熔点167-170℃。急性毒性LD
50雄、雌小鼠，雄、雌大鼠(mg/kg)：387，340，222，199皮下注射；62.2，68.0，66.5，48.8腹腔注射；190，171，247，156 口服。
用途
二氢吡啶类钙拮抗剂，用于高血压症。
生产方法
方法1：一锅煮。2.66g 3-硝基苯甲醛、6.09g化合物(Ⅰ)和2.03g 3-氨基丁烯酸甲酯溶于25ml异丙醇，搅拌回流6h。浓缩后，剩余物用硅胶层析，己烷-乙酸乙酯(1：1，体积比)洗脱。洗脱液浓缩，剩余的油状物溶于小量异丙醚，加入己烷于0℃搅拌，得到7.35g淡黄色的分析纯的马尼地平，收率75.2%。
3.90g马尼地平溶于10ml二氯甲烷，加入微过量的盐酸的二氧六烷溶液，在0℃加入小量的水一起搅拌。过滤收集析出的结晶，用乙醚洗，得4.23g二盐酸马尼地平单水合物，收率94.4%。该结晶可用下列方法来提纯：将该结晶溶于二氯甲烷-甲醇混合液中，再把溶剂蒸去，剩余物溶于乙酸乙酯，加入小量水，冰冷却后得淡黄色结晶，熔点167～170℃。
方法2：大量制备，所有的中间体均无需分离。将，552g油状的4-二苯甲基-1-哌嗪乙醇加热至约70℃，在搅拌下滴入175ml二乙烯酮，滴加的速度保持反应液不超过80℃。加毕，在70～80℃搅拌2h。减压蒸去过量的二乙烯酮，得739.8g淡棕色油状的化合物(I)的粗品。该油状物、281.0g3-硝基苯甲醛、30ml哌啶和2000ml苯，一起回流5h，并不断移去生成的水。反应结束后，苯层用水洗，无水硫酸镁干燥。浓缩后，得油状的化合物(Ⅱ)的粗品。将该粗品和200g 3-氨基丁烯酸甲酯溶于2500ml异丙醇，搅拌回流7h。减压蒸去溶剂，剩余物在3500ml氯仿和1000ml水之间进行分配。分出氯仿层，用1000ml水洗，无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂后，剩余物用502g 16.2%盐酸的甲醇溶液处理后，减压浓缩。剩余物溶于1200ml热乙酸乙酯，用700ml乙醚稀释，室温放置过夜。过滤析出的黄色沉淀，用丙酮洗，得467.9g二盐酸马尼地平，总收率36.8%。纯二盐酸马尼地平有两种晶体，可通过下列方法得到。
α-晶型：461.1g粗二盐酸马尼地平溶于3300ml热的95%乙醇，依其放置过夜。过滤析出的沉淀，用约400ml乙醇洗，于60℃真空干燥，得316.4gα-晶型的二盐酸马尼地平，熔点157～163℃。
β-晶型：314.2gα-晶型的二盐酸马尼地平悬浮于5000ml丙酮，搅拌3h后，在室温放置过夜。其间，黄色的α-晶型转化为淡黄色的细微的β-晶型。过滤收集，用1000ml丙酮洗，于75～80℃真空干燥，得273.4gβ-二盐酸马尼地平，熔点174～180℃。如用开口的毛细管测，其熔点204～206.5℃(分解)。
马尼地平游离碱的制备：6.0gβ-二盐酸马尼地平溶于乙醚，用5%氨水处理。分出乙醚层，用水洗，无水硫酸镁干燥。浓缩后，用异丙醚-己烷重结晶，得4．78g淡黄色的马尼地平，收率89.2%，熔点125～128℃。
方法3：3.0g化合物(Ⅰ)溶于5ml乙醇，加入过量的20%氨的乙醇溶液，在冰箱中放置过夜。减压除去溶剂，得油状的化合物(Ⅲ)粗品。该粗品和1.97g化合物(Ⅳ)溶于30ml异丙醇，搅拌回流10h。和方法1同样处理后得0.83g二盐酸马尼地平单水合物，收率15.0%，熔点164～169℃。
方法4：3.21g化合物(Ⅲ)的粗品、0.88g 3-硝基苯甲醛和1.15g乙酰乙酸甲酯溶于15ml异丙醇，搅拌回流6h。和方法1同样处理后得1.06g二盐酸马尼地平单水合物，收率17.8%，熔点166～169℃。
方法5：其光学活性的异构体可从化合物(V)出发，经和辛可尼丁(cinchonidine)成盐进行光学拆分为?-(-)型和(S)-(+)型后，再经水解，酯化，成盐得二盐酸马尼地平。
马尼地平
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