头孢地尼性质、用途与生产工艺
头孢地尼，又名全泽复、世扶尼、世富盛、Cefdinirum、Cefzon、Cephdinir、Omnicef；外观白色至浅黄色的结晶性粉末, 无味或略有轻微异味, 略溶于0.1mol·L-1 的磷酸盐缓冲液(pH 7.0), 难溶于水、甲醇、乙醚。头孢地尼是日本藤泽药品工业株式会社生产的第三代口服头霉烯类头孢菌素。对葡萄球菌抗菌活性强，对肠杆菌科细菌和流感杆菌、肺炎克雷伯菌、卡他莫拉菌等的抗菌作用较强;对厌氧菌有抗菌活性;对肠球菌、铜绿假单胞菌和其他假单胞菌属、不动杆菌属等的抗菌作用差。用于敏感菌所致的轻、中度感染，如社会获得性肺炎、慢性支气管炎急性发作、急性上颌窦炎、咽炎、扁桃体炎、中耳炎、非复杂性皮肤和软组织感染等。
本品对革兰阳性菌和革兰阴性菌有广泛的抗菌谱，特别是对革兰阳性菌中的葡萄球菌属、链球菌属等，比以往的口服头孢菌素有更强的抗菌活性，其作用方式是杀菌性的。对各种细菌产生的β-内酰胺酶稳定，对β-内酰胺酶的产生菌也具有优异的抗菌活性。作用机制为阻止细菌细胞壁的合成。对青霉素结合蛋(PBP)1(1a，1bs)、2、3的亲和力强，但对于不同细菌的活性部位有所差异。毒理研究在大鼠和犬等动物中的对头孢地尼进行的急性和慢性毒性研究表明，头孢地尼可被很好耐受。未发现头孢地尼有致畸性和致突变性。
血糖浓度：6名健康成人一次空腹口服50、100、200mg(效价)头孢地尼时，约经4小时后可达到血药峰浓度，分别为0.64、1.11和1.74μg/mL，其血浆半衰期为1.6～1.8小时。男性健康成人单次口服头孢地尼后的血浆药物浓度曲线6名健康成人一次空腹和进食后口服100mg(效价)头孢地尼，约经4小时后，可达到血药峰浓度，分别为1.25、0.79μg/mL。进食后给药，其吸收稍有降低。肾功能受损患者一次口服100mg(效价)头孢地尼，血浆半衰期延长与肾功能受损程度成正比。肌酐清除率(mL/min)：6名血液透析患者餐后一次口服100mg(效价)头孢地尼后，本品血浆半衰期延长近11倍。在相同的患者中餐后一次口服100mg(效价)有孢地尼后，在血药浓度达峰值时血液透析4小时。进行血液透析者的半衰期缩短，约为不进行血液透析者的1/6，清除率为61%。分布：在患者痰液、扁桃体、上颌窦黏膜组织、中耳分泌物、皮肤组织和口腔组织等均有分布，尚不知是否在乳汁中有分布。代谢：人体血液、尿和粪便中未发现有抗菌活性的代谢产物。排泄：头孢地尼主要经肾脏排泄。-健康成人(空腹)口服50、100、200mg(效价)时，尿排泄率(0～24小时)约为26%～33%，4～6小时的尿液峰值浓度分别为44.3、81.5和132μg/mL。-肾功能受损患者一次口服100mg(效价)头孢地尼，排泄缓慢，并于肾受损程度成正比。
头孢地尼主要用于敏感菌引起的成人和儿童的社区获得性肺炎、慢性支气管炎急性加重、急性上颔窦炎、咽扁桃体炎、急性中耳炎和单纯性皮肤和其他的感染。
1.治疗社区获得性肺炎
2.治疗慢性支气管炎急性加重
3.治疗急性中耳炎
4.治疗由β-溶血性链球菌引起的咽扁桃体炎
5.治疗呼吸系统、泌尿系统和皮肤软组织感染
1.由7-氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸（7-AVCA）与(Z)-2-（氨基噻唑-4-基）-2-三苯甲氧亚氨基乙酸（2-巯基苯并噻唑）硫酸酯进行缩合，酸化得到目标化合物头孢地尼,产率达到88.0％。
(1).头孢地尼钾盐的制备
在500 mL 四口瓶中依次投入四氢呋喃200 mL、7-AVCA 20 g、活性酯36 g、100 mL 纯化水,15～20 ℃下搅拌，缓慢滴加三乙胺12.4 mL，调控pH 至8.0～8.2。反应约6 h，HPLC 检测中控，当7-AVCA含量＜1％时，终止反应。换1 000 mL 四口瓶中加入200 mL 二氯甲烷，搅拌15 min，控温20～25 ℃再加入50 mL 纯化水，搅拌15 min。静置分相，取水相，加入100 mL 二氯甲烷20～25 ℃下搅拌洗涤15 min，静置分相，得水相。将上述溶液加入13.2 g NH4Cl(室温)，然后滴加40% KHCO3水溶液，调pH 值至7.8～8.2 ，搅拌反应至活性酯含量＜0.5%(HPLC 检测),缓慢降温至5～10 ℃，析晶1 h（亦可加入少量晶种）。恒温养晶1 h，抽滤，丙酮∶水（1∶1）300 mL洗涤，滤饼抽干。
(2).头孢地尼的制备
将上述滤饼溶于850 mL 纯化水中25～30 ℃搅拌溶解，加入2.5 g 活性炭，EDTA 0.3 g，搅拌20～30 min，抽滤。滤液加入10% HCl 调pH 值为1.8～2.4,结晶，析晶过程降温约10 ℃ ，抽滤，冷水洗涤，干燥后得到淡黄色粉末17.6 g ，收率为88.0% ，HPLC控制纯度≥99.5%。
2.三苯甲基头孢地尼甲磺酸N,N-二甲基乙酰胺复合物为原料在磷酸和硫酸的乙腈溶液中脱除三苯甲基形成新的三元复合物；精制得到头孢地尼。
(1)三苯甲基头孢地尼甲磺酸N，N-二甲基乙酰胺(3)的制备
取7-AVCA 20.0g制得三苯甲基头孢地尼甲磺酸N，N-二甲基乙酰胺379.60 g，质量收率398.00%，纯度95.53%(HPLC)。
(2)头孢地尼甲磺酸硫酸三元复合物(4)的制备
化合物3(75.00g，75.45mmol)， 加入乙腈750mL， 搅拌下加入混酸80%磷酸(70.30 g ，573.87mmol)和95%硫酸(27.60g，267.55 mmol)，25℃搅拌反应18 h。降温至0~5℃，搅拌析晶2h，过滤，用乙腈70 mL充分洗涤，真空干燥至恒重，得到白色固体39.50 g，纯度98.60%(HPLC)。
(3)头孢地尼(1)的制备
500 mL四口瓶中加入150 mL纯化水、复合物4(10.00g，16.96mmol)，控温10~15 ℃，用2.5mol/L NaOH溶液调节pH至6.80~7.50，搅拌溶解后加入1.00 g活性炭脱色，过滤。在40~45 ℃下用6 mol/L盐酸调节滤液pH为2.00~2.50，搅拌1 h。20~25 ℃搅拌养晶1 h，0~5 ℃析晶1 h。抽滤，用25 mL×2纯化水洗涤，真空干燥，得头孢地尼16.70 g，由7-AVCA到头孢地尼1总收率80.34%。
图1为头孢地尼的合成路线
用于敏感菌所致的下列感染：
1.呼吸道感染：咽喉炎、扁桃体炎、急性支气管炎、肺炎。
2.眼、耳的感染：中耳炎、鼻窦炎、眼睑炎、睑腺炎。
3.泌尿系感染：肾盂肾炎、膀胱炎、淋菌性尿道炎。
4.生殖器感染：附件炎、宫内感染、前庭大腺炎。
5.皮肤软组织感染：毛囊炎、疖、痈、传染性脓疱病、丹毒、蜂窝组织炎、淋巴管炎、甲沟炎、皮下脓肿、粉瘤感染、慢性脓皮症。
6.其他：乳腺炎、肛门周围脓肿、外伤或手术伤口的继发感染。
在使用本品治疗的13715名患者中，有354例(2.58%)不良反应(包括实验室数据异常)的报告。主要不良反应为消化道症状(110例，0.80%)，如腹泻或腹痛;皮肤症状(31例，0.23%)，如皮疹或瘙痒。主要的实验室数据异常包括谷丙转氨酶(126例，0.92%)和谷草转氨酶(89例，0.65%)升高;嗜酸性粒细胞增多(41例，0.30%)。
1.临床不良反应：过敏、皮疹、荨麻疹、瘙痒、发热、水肿、红斑，血液学 嗜酸性粒细胞增多、中性粒细胞减少，肾脏 腹泻、腹痛、胃部不适 血尿素氮升高，胃肠道 恶心、呕吐、胃灼热、食欲减退、便秘，微生物 口腔炎 念珠菌病，维生素缺乏 维生素K缺乏症状(低凝血酶原血症、出血倾向)、复合维生素B缺乏症状(舌炎、口腔炎、食欲缺乏、神经炎)，其他 眩晕、头痛、胸部压迫感、麻木。注：若出现上述症状，应立即停药并进行适当处理。
2.其他不良反应
(1)、皮肤科：可能发生史—约综合征(<0.1%)或毒性表皮坏死松懈症(<0.1%)。应严密观察患者，若出现发热、头痛、关节痛、皮肤或黏膜出现红斑/水泡、皮肤感觉紧绷/灼烧/疼痛，应立即停药并进行适当处理。
(2)、过敏反应：可能发生过敏反应，如呼吸困难、红斑、血管性水肿、荨麻疹、发生率<0.1%。应严密观察患者，若出现异常情况，应立即停药并进行适当处理。
(3)、休克：可能发生休克，发生率<0.1%。应严密观察患者，若出现感觉不适感、口内不适感、喘憋、眩晕、便意、耳鸣或出汗等症状，应立即停药并进行适当处理。
(4)、血液学：可能发生血细胞减少症(<0.1%)、粒细胞缺乏症(<0.1%，初期症状为发热、咽喉痛、头痛、不适)、血小板减少症(<0.1%，初期症状为淤斑、紫癜)或溶血性贫血(<0.1%，初期症状为发热、血红蛋白尿、贫血症状)。应严密观察患者，若出现异常情况，应立即停药并进行适当处理。
(5)、结肠炎：可能发生严重的结肠炎(<0.1%)，如经血便证实为假膜性结肠炎。应严密观察患者，若出现腹痛或频繁腹泻等症状，应立即停药并进行适当处理。
(6)、间质性肺炎或PIE综合征：可能发生经发热、咳嗽、呼吸困难、胸部X光检查异常或嗜酸粒细胞增多证实的间质性肺炎或PIE综合征(<0.1%)。若出现此类症状，应立即停药并进行适当处理，如使用肾上腺皮质激素类药物。
(7)、肾脏疾病：可能发生严重肾脏疾病(<0.1%)，如急性肾衰竭。应严密观察患者，若出现异常情况，应立即停药并进行适当处理。
(8)、暴发性肝炎、肝功能异常或黄疸：可能发生严重肝炎(<0.1%)，如伴有明显谷丙转氨酶、谷草转氨酶或碱性磷酸酶升高的暴发性肝炎、肝功能异常(<0.1%)或黄疸(<0.1%)。应严密观察患者，若出现异常情况，以立即停药并进行适当处理。
1.铁剂包括含铁的复合维生素影响头孢地尼的吸收，本品可与铁离子在肠道中结合，形成一种难以吸收的复合物。如果合用不能避免，二者的给药间隔应大于3小时。婴儿增铁配方对头孢地尼的吸收没有明显的影响，因此可以与颗粒剂同时服用。
2.含镁或铝的抗酸药物影响头孢地尼的吸收，如果在服用头孢地尼期间必须服用上述抗酸药物，需间隔2小时以上。
3.与华法林钾同用时，华法林钾的作用可能加强。
1.交叉过敏 本药与其他β-内酰胺类抗生素之间存在交叉过敏。
2.禁用 对该药及其他头孢菌素类药过敏者。
3.慎用 ① 有青霉素类抗生素过敏史者。② 患者本人、父母或兄弟姊妹为支气管哮喘、荨麻疹等疾病的过敏体质者。③ 严重肾脏疾病患者。④ 口服吸收差、非口服营养和身体状况差者(容易出现维生素K缺乏症而必须进行观察)。⑤ 有结肠炎病史者。⑥ 出血性疾病(本药可能引起低凝血酶原血症)。
4.药物对儿童的影响 本药对新生儿和小于6个月婴儿的安全性和疗效尚未确定。已对急性上颌鼻窦炎成人和青少年患者进行充分临床研究，鉴于儿童患者的病理和药动学参数与上述人群相似，故本药亦可用于儿童急性上颌鼻窦炎。
5.药物对老人的影响 本药用于老年人和青年人的疗效相似，各年龄段的人群耐受度均良好。临床试验表明，老年人服用本药的不良反应(如肠炎)发生率更低。仅当肾功能变化较大(CCJ<30 mUmin)时，才需调整剂量。
6.药物对妊娠的影响 动物实验未见致畸作用，但尚缺乏孕妇用药的详细资料。
7.药物对哺乳的影响 单次日服600 mg，在母乳中未检出本药。尚缺乏本药对乳儿影响的详细研究资料。
8.药物对检验值或诊断的影响 ① 用硝普盐检测尿酮时可能出现假阳性，但用亚硝基铁氯盐则无此现象。② 用Clinitest法检测尿糖时可能出现假阳性，但用葡萄糖氧化酶法则无此现象。③ 抗球蛋白实验(Coombs实验)可能出现阳性反应。
9.用药前后及用药时应当检查或监测 用药期间应定期检查肝、肾功能及凝血酶原时间和(或)出血时间。
超剂量使用头孢地尼没有进行研究。在急性、毒性、侵蚀性溃疡的研究中，单一口服5600mg/kg剂量并未产生副作用。而其他β-内酰胺类抗生素，超剂量用药时可表现为以下副作用：恶心、呕吐、腹泻和惊厥。血清透析可以清除人体内的头孢地尼。对超剂量用药引起毒性反应的患者，血液透析是有用的，尤其是肾功能不全患者。
化学性质
白色至微黄色结晶性粉末，无臭或略臭，几不溶于乙醇、乙醚或水。熔点170℃(分解)。UV最大吸收(Ph=7磷酸缓冲液)：223，186ran(ε17400，19700)。pKa9.70，
头孢地尼钠((3efdinir Sodium)：C14H12N5O5S2Na。熔点220℃(分解)。
用途
临床上对1431例各种细菌引起的感染的总有效率为81.8%，对革兰阳性和阴性菌均具优良的抗菌作用。用于传染性脓疱病、丹毒、皮下脓肿、乳腺炎、外伤及手术后表面感染、咽喉炎、急性支气管炎、肺炎、扁桃炎、淋菌性尿道炎、子宫内感染等。
生产方法
以7-ACA为原料，对7位氨基和2位羧基保护后，再与三苯基磷反应得磷化物，它在碱性条件下与甲醛进行Wittig反应得3位的乙烯基衍生物(I)。用盐酸处理使7位的氨基游离而得化合物(Ⅱ)。在N-三甲基硅基乙酰胺存在下，化合物(Ⅱ)和4-溴乙酰乙酰溴在乙酸乙酯中，于-10℃下反应1h，得酰化产物(Ⅲ)，收率88％。化合物(Ⅲ)在二氯甲烷和乙酸中，用亚硝酸钠水溶液在-5℃亚硝化30min，再加入尿素破坏过量的亚硝酸钠，得到定量收率的羟胺化合物(Ⅳ)。化合物(Ⅳ)在N，N-二甲基乙酰胺中，和硫脲于5℃反应1h，环合得到化合物(V)。粗品化合物(V)在苯甲醚中，和三氟乙酸在5℃下反应1h，然后用水重结晶，即得头孢地尼，收率45％[以化合物(Ⅳ)计]。
头孢地尼
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