甲磺酸萘莫司他性质、用途与生产工艺
甲磺酸萘莫司他(nafamostat mesilate)，化学名为6-脒基-2-萘基-4-胍基苯甲酸酯二甲磺酸盐，是Japan Tobacco公司研发的非肽类蛋白酶抑制剂，对胰蛋白酶、激肽释放酶、血纤维蛋白溶酶、纤维蛋白酶及补体系统的有丝氨酸蛋白酶有很强的选择性抑制作用，对磷脂酶A2也有抑制作用，对由胰蛋白酶、内毒素经胰管逆行注入而引起的各种实验性胰腺炎，均可降低死亡率，并可抑制由胰腺炎引起的胰酶活性升高，体外对α2巨球蛋白结合的胰蛋白酶也有抑制作用；临床上可用于治疗急性胰腺炎、慢性胰腺炎急性恶化；又可用于血液透析、冠状动脉搭桥术、肝脏切除术时的抗凝，以及肾小球肾炎伴系统性红斑狼疮或混合型冷球蛋白血症（Cryoglobulimemia）。
1.4-胍基苯甲酸盐酸盐与氯化亚砜反应制得4-胍基苯甲酰氯盐酸盐，然后与6-脒基-2-萘酚甲磺酸盐反应得本品。
2.4-胍基苯甲酸盐酸盐和6-脒基-2-萘酚甲磺酸盐直接在脱水剂二环己基碳二亚胺(DCC)参与下反应得本品。
3.对氨基苯甲酸(2)为原料制得4-胍基苯甲酸盐酸盐(3)，另用6-溴-2-萘酚(4)经氰化、加成、氨解及成盐制得6-脒基-2-萘酚甲磺酸盐(6)。3和6直接在脱水剂二环己基碳二亚胺(DCC)参与下反应得甲磺酸萘莫司他(1)。
具体操作方法为：
5(33.8g，0.2mol和无水乙醇(300ml)加至1L三颈瓶中，冰浴通入干燥氯化氢气体至饱和，室温搅拌过夜，减压浓缩至约150ml，补加无水乙醇(150ml)，50℃通入干燥氨气3h，减压浓缩，剩余物中加入饱和碳酸氢钠溶液(400ml)，析出固体，过滤，滤饼水洗，干燥后悬浮于甲醇(100ml)中，冰浴滴加甲磺酸(21.1g，0.22mol)，室温搅拌0.5h，加入乙醚(100ml)，析出固体，过滤，滤饼用乙醚(30ml×2)洗涤，无水乙醇重结晶，活性炭脱色，得浅黄色晶体6，无水吡啶(250ml)、3(21.5g，0.1 mol)、6(28.2g，0.1mol)、D C C(24.8g，0.12mol)和D M A P(0.2g)室温搅拌5h，析出白色固体，过滤，滤饼用吡啶(30ml×2)洗涤，加至水(300ml)中，搅拌，滤除生成的二环己基脲(DCU)，搅拌下将滤液倒入饱和碳酸氢钠溶液(800ml)中，析出白色固体，过滤，滤饼干燥后悬浮于甲醇(150ml)中，冰浴滴加甲磺酸(21.1g，0.22mol)，室温搅拌0.5h，加入乙醚(150ml)，过滤，滤饼以水-丙酮重结晶，活性炭脱色，得白色固体甲磺酸萘莫司他。
图1为4-胍基苯甲酸盐酸盐(3)的合成路线
图2为甲磺酸萘莫司他的合成路线
本品为合成的蛋白酶抑制药。
1.酶抑制作用：本品对胰蛋白酶、激肽释放酶(血管舒缓素)、血纤维蛋白溶酶、纤维蛋白酶以及补体系统经典途径的Clr、Cls等胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶有很强的选择性抑制作用，对磷脂酶A2也有抑制作用。体外对与α2-巨球蛋白结合的胰蛋白酶，如同对游离型胰蛋白酶一样，也有抑制作用。
2.对实验性急性胰腺炎的作用：大鼠和兔静脉滴注本品，对胰蛋白酶、肠激酶以及内毒素经胰管逆行注入而引起的各种实验性胰腺炎，均可降低死亡率，并可抑制大鼠和兔由胰腺炎引起的胰酶活性上升以及进入血中的酶的活性。
3.对激肽释放酶－激肽系统的作用：大鼠静注本品后，所采取的血浆中由玻璃粉引起的激肽生成受到抑制。胰腺炎患者给予本品，可改善激肽释放酶激活引起的激肽原总量减少。
4.对血液凝固与纤维蛋白溶解系统的作用：本品静脉给药，可使兔被激活的部分凝血致活酶(凝血激酶)时间以及尿激酶激活的纤维蛋白块溶解时间延长。
5.对补体系统的作用：对于静注溶血素引起的全身性福斯曼嗜异性休克的豚鼠，静注、口服本品均能延长生命。
健康男子在90min内静脉滴注甲磺酸萘莫司他10mg、20mg和40mg，60～90min内血药浓度达峰值，分别为16.4ng/ml、61.5ng/ml和93.2ng/ml。在各组织中分布的药物浓度由高至低依次为肾、肝脏、肺及胰，均大于血药浓度。甲磺酸萘莫司他从血液中清除迅速，停药后1h血药浓度下降至5ng/ml以下，给药后4h仅从肝脏中可检出。药物主要在血和肝脏中代谢，由肾脏排泄。
1.用于急性胰腺炎、慢性胰腺炎急性恶化。
2.也用于血液透析、冠状动脉搭桥术、肝脏切除术时的抗凝，以及肾小球肾炎伴系统性红斑狼疮或混合型冷球蛋白血症（Cryoglobulimemia）。
1.过敏反应：皮疹、红斑、瘙痒等（1.7%）。
2.消化系统：恶心、腹泻（0.3%）等胃肠道反应，也可出现丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶升高（0.5%）。
3.血液：白细胞减少和血小板增加。
4.局部：注射部位红肿、疼痛较少见。5其他：胸部不适、头痛等。国外不良反应参考：1.血液：连续血液透析的患者使用甲磺酸萘莫司他抗凝时可引起出血（发生率为4%），但发生率明显低于使用肝素（67%）和低分子肝素者（29%）。也有引起嗜酸性粒细胞增多的报道，停药后即恢复正常。
5.中枢神经系统：罕见头痛和倦怠，但与甲磺酸萘莫司他的因果关系尚不明确。
6.代谢/内分泌系统：有引起高钾血症的报道。
7.胃肠道：畏食、恶心、呕吐罕见，与甲磺酸萘莫司他的因果关系尚不明确。
8.其他：有引起过敏反应的个案报道。
1.（1）过敏体质者。（2）有过敏史者。（3）活动性出血（可因持续输注甲磺酸萘莫司他而增加出血的危险性）者。（4）严重高血压（增加脑出血的危险性）患者（国外资料）。（5）严重血小板减少症（增加出血的危险性）患者（国外资料）。（6）高钾血症（使用甲磺酸萘莫司他可能加重高钾血症）患者（国外资料）。（7）小儿。
2.药物对妊娠的影响：孕妇慎用甲磺酸萘莫司他。
3.药物对哺乳的影响：哺乳妇女慎用甲磺酸萘莫司他。
4.用药前后及用药时应当检查或监测：应定期监测：（1）血常规、血小板计数及血清钾。（2）激活的部分凝血活酶时间（APTT）、活化全血凝固时间（ACT）、凝血因子Ⅱ时间（PT）、凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT）、α2纤溶酶抑制物-纤溶酶复合物（PIC）、凝血因子Ⅰ和纤维蛋白降解产物（FDP）。
1.静脉滴注：一次10mg，溶于5%葡萄糖注射液500ml中静脉滴注2h，一日1～2次。根据病情适当增减剂量。
2.儿童常规剂量：体外循环：接受体外膜式氧合（Extracorporeal membrane oxygenation）的新生儿，可用甲磺酸萘莫司他（加小剂量肝素）降低血液并发症。平均剂量为每小时0.48mg/kg（剂量范围为每小时0.29～1.1mg/kg）。
有关甲磺酸萘莫司他的概述、制备方法、药理作用、药代动力学、用途、不良反应、注意事项是由Chemicalbook的丁红编辑整理。（2015-11-2）
甲磺酸萘莫司他
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