甲磺酸达比加群酯性质、用途与生产工艺
甲磺酸达比加群酯是应用于临床的直接凝血酶抑制剂，是一种新型口服抗凝药。其作用机理是通过可逆性强效竞争结合凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，使纤维蛋白生成受阻，从而抑制血栓的形成。
甲磺酸达比加群酯是达比加群的前体药物，在体内代谢后转化为具有活性的达比加群。与华法林相比，甲磺酸达比加群酯在治疗过程中无需频繁监测凝血功能和调整给药剂量，药物之间相互作用少，不受进食影响，从而提高了患者的用药依从性。
甲磺酸达比加群酯的制备方法，其操作过程具体介绍如下：
（1）将3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基](吡啶-2-基)氨基]-丙酸乙酯对甲苯磺酸盐、碳酸钾加入溶解剂中混合均匀；
具体用量方面，3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基](吡啶-2-基)氨基]-丙酸乙酯对甲苯磺酸盐用量为40g，碳酸钾用量为56g；
混合操作时，所述溶解剂为丙酮-水体系；所述丙酮-水体系，具体由1000ml丙酮和550ml水混合均匀配制而成溶液。
所述3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基](吡啶-2-基)氨基]-丙酸乙酯对甲苯磺酸盐，通过如下步骤制备获得：
A、将3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯、甲醇加入反应釜中；
具体用量方面，甲醇加入量为300g，3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯用量为50g，即，甲醇加入量为3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯质量的6倍；
B、通入氯化氢气体至饱和，室温反应24小时；
C、减压蒸干后加入甲醇300g溶解，通入氨气至饱和，室温反应24h；
D、然后加入对甲苯磺酸，搅拌析晶，过滤、洗涤（采用丙酮进行洗涤）、干燥，即得3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基](吡啶-2-基)氨基]-丙酸乙酯对甲苯磺酸盐；
具体用量方面，对甲苯磺酸用量为31g；
最终制得3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基](吡啶-2-基)氨基]-丙酸乙酯对甲苯磺酸盐42.0g。
（2）向步骤（1）中混合均匀的反应体系中加入氯甲酸正己酯，常温下（20℃左右）反应3h左右；然后4℃左右进行析晶，过滤得粗品；
对应步骤（1）中的用量，氯甲酸正己酯用量为11g。
（3）将步骤（2）所得粗品加精制溶剂乙醇300ml 于60℃左右溶解，溶解完全后，将反应液降温至4℃左右进行析晶，过滤，得达比加群酯25.0g。
（4）将步骤（3）所得达比加群酯20.0g加反应溶剂丙酮200ml 于42℃左右溶解，溶解完全后滴加甲磺酸3.2g，充分反应后将反应液降温至4℃左右析晶，过滤，将滤饼干燥7～8h，所得即为甲磺酸达比加群酯，共获得21.4g。
进一步对所获得成品进行检测，最终计算及检测结果表明：以3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基](吡啶-2-基)氨基]-丙酸乙酯对甲苯磺酸盐计，重量收率为 66.9%；而高效液相色谱法（HPLC）测定纯度为：99.8%，最大单杂0.08%。
大家一定都知道华法林是目前房颤患者预防脑卒中和体循环栓塞的主要用药，且在房颤患者抗凝治疗中有着不可替代的地位，华法林一直被认为是此领域抗栓治疗的金标准。但在临床实际应用中发现华法林与许多药物和饮食存在相互作用，如奎诺酮、大环内酯类抗生素，常常无法保证其剂量始终维持在治疗窗内，而且增加出血风险。为了保证用药安全，必须常规监测凝血功能和调整用药剂量。
达比加群酯是继华法林之后美国食品与药品管理局批准的又一种新型口服抗凝血药物，属非肽类的凝血酶抑制剂，通过特异性和选择性地阻断凝血酶（游离型或结合型）的活性而发挥抗凝效果。具有可以口服、强效、无需特殊用药监测、药物相互作用少等特点，是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的一项重大进展，具有里程碑意义。口服经胃肠吸收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的达比加群，通过结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。达比加群还可以从纤维蛋白一凝血酶结合体上解离，发挥可逆的抗凝作用。
在2009年欧洲心脏病学会年会上，德国勃林格殷格翰公司首次公布迄今为止最大型的房颤转归临床试验-RE-LY(新型凝血酶直接抑制剂达比加群酯长期抗凝治疗的随机评价)研究数据。结果显示：与良好对照的华法林治疗组相比，达比加群酯可显著降低卒中和栓塞性疾病（包括出血性卒中）的风险，显著降低出血（包括致命性出血和颅内出血）的发生，显著降低血管死亡率。研究结果还表明，达比加群酯提供了有效、稳定的抗凝效果，无需常规监测凝血功能和调整用药剂量。
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甲磺酸达比加群酯是血液系统用原料药；抗凝血药物；可用于有非瓣膜性心房颤动患者中减低中风和全身栓塞的风险；达比加群酯是一种新型的合成的直接凝血酶抑制剂，是dabigatran的前体药物，属非肽类的凝血酶抑制剂。
Dabigatran etexilate mesylate (BIBR 1048MS) 是具有口服活性的 Dabigatran 前药。Dabigatran etexilate mesylate 具有抗凝作用，可以预防心房颤动引起的静脉血栓栓塞和中风。
Dabigatran etexilate mesylate (BIBR 1048MS; oral; 10, 20 and 50 mg/kg for rats and 1, 2.5 and 5 mg/kg for monkeys) has dose- and time-dependent anticoagulant effects and has maximum effects between 30 and 120 min after administration, respectively.
Dabigatran etexilate mesylate maximally and significantly prolongs partial thromboplastin time (aPTT) to 25.2, 38.4 and 78.3 s in 30 min after 10, 20 and 50 mg/kg oral doses, respectively.
Dabigatran etexilate mesylate maximally prolongs the aPTT to 34.3 s, 44.0 s, and 63.0 s, respectively, 2h after 1, 2.5 or 5 mg/kg doses in the monkey.
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Animal Model:
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Male rats (280-350 g) and rhesus monkeys of either sex (3-8 kg)
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Dosage:
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10, 20 and 50 mg/kg for rats and 1, 2.5 and 5 mg/kg for monkeys
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Administration:
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Oral
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Result:
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Had dose- and time-dependent anticoagulant effects.
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甲磺酸达比加群酯
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