PI3K/Akt/mTOR抑制剂(PI3K/Akt/mTOR)

磷脂酰肌醇3-激酶(PI3Ks)蛋白家族参与细胞存活、生长、代谢和血糖稳态等多种细胞功能的调控。 PI3K激酶活性升高通常与多种癌症相关。顾名思义,PI3Ks磷酸化磷脂酰肌醇PI(一种膜磷脂)肌醇环的第3位碳原子。PI在细胞膜组分中所占比例较小,比磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰丝氨酸含量少, 但在脑细胞膜中,含量较为丰富,达磷脂总量的10%。
PI3K的活化
PI3K可分为3类,其结构与功能各异。其中研究最广泛的为I类PI3K, 此类PI3K为异源二聚体,由一个调节亚基和一个催化亚基组成。调节亚基含有SH2和SH3结构域,与含有相应结合位点的靶蛋白相作用。该亚基通常称为p85, 参考于第一个被发现的亚型(isotype),然而目前已知的6种调节亚基,大小从50至110kDa不等。催化亚基有4种,即p110α, β,δ,γ,而δ仅限于白细胞,其余则广泛分布各种细胞中。
PI3K的活化很大程度上参与到靠近其质膜内侧的底物。多种生长因子和信号传导复合物,包括成纤维细胞生长因子(FGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、人生长因子(HGF)、血管位蛋白I(Ang1)和胰岛素都能启始PI3K的激活过程。这些因子激活受体酪氨酸激酶(RTK),从而引起自磷酸化。受体上磷酸化的残基为异源二聚化的PI3Kp85亚基提供了一个停泊位点(docking site)。然而在某些情况下,受体磷酸化则会介导募集一个接头蛋白(adaptor protein)。比如,当胰岛素激活其受体后,则必须募集一个胰岛素受体底物蛋白(IRS),来促进PI3K的结合。相似的,当整连蛋白integrin(非RTK)被激活后,粘着斑激酶(FAK) 则作为接头蛋白,将PI3K通过其p85停泊。但在以上各情形下,p85亚基的SH2和SH3结构域均在一个磷酸化位点与接头蛋白结合。PI3K募集到活化的受体后,起始多种PI中间体的磷酸化。与癌肿尤其相关的PI3K转化PIP2为PIP3。
AKT的作用
活化的AKT通过磷酸化多种酶、激酶和转录因子等下游因子,进而调节细胞的功能。譬如,AKT刺激葡萄糖的代谢:AKT激活AS160(AKT底物,160kDa),进而促进GLUT4转座和肌细胞对葡萄糖的吸收。AKT也磷酸化GSK3β而抑制其活性,从而促进葡萄糖的代谢和调节细胞的周期。AKT磷酸化TSC1/2(tuberous sclerosis complex),可阻止其对小G蛋白Rheb(Ras homology enriched in brain)的负调控,进而使得Rheb富集以及对纳巴霉素(rapamycin)敏感的mTOR复合体(mTORC1)的活化。这些作用可激活蛋白的翻译,增强细胞的生长。
mTOR(哺乳动物雷帕霉素靶蛋白)是蛋白激酶家族中新的一员,这类蛋白激酶又属于磷酯酰肌醇激酶相关激酶(PIKK)。mTOR是在研究免疫抑制剂雷帕霉素的过程中发现的,科学家在研究中发现结构相似的免疫抑制剂FK506和雷帕霉素能够与相同的靶蛋白FKBP12 (FK506结合蛋白)结合发挥其免疫抑制作用,但是它却与FK506的免疫抑制机制不同,雷帕霉素与FKBP12结合形成的复合物不能与钙调素结合,并且雷帕霉素也不能抑制T细胞的早期激活或直接减少细胞因子的合成,它是通过不同的细胞因子受体阻断信号传导,阻断T淋巴细胞及其它细胞由G1期至S期的进程,而FK506则是抑制T淋巴细胞由G0期至G1期的增殖。 由于mTOR在细胞增殖、分化、转移和存活中的重要地位,mTOR已经成为癌症治疗中的一个新靶点。
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