【背景及概况】[1][2][3]
随着临床医师对冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的认识逐渐深入，其治疗方法也在不断进展，保守的药物治疗（如抗血小板、溶栓、β受体阻滞剂、钙拮抗剂、硝酸酯制剂、调脂疗法）和介入治疗成为目前治疗冠心病的主要方法。但上述药物主要是通过改善局部缺血心肌的氧供需平衡，间接发挥心肌保护作用，故治疗后仍有患者留有心力衰竭的症状或体征，临床疗效受到一定限制。
曲美他嗪为哌嗪类衍生物，是一种新型的抗心肌缺血药，主要通过抑制3-酮酰辅酶A硫解酶而抑制心肌脂肪酸β氧化，增加葡萄糖氧化，改善糖酵解与糖氧化耦联，优化心肌细胞能量代谢。大量基础研究证实，盐酸曲美他嗪能减少细胞内H +、Na+、Ca2+的超载，抑制氧自由基生成，稳定线粒体膜功能状态，具有抗氧化、抗凋亡等多种细胞保护作用，且不影响血流动力学，无副性肌力作用。其良好的药物学效应，受到临床医师的日益青睐。盐酸曲美他嗪作为一种新型改善心肌能量代谢药物，在心力衰竭中的治疗效果已经得到肯定，无明显毒副作用，治疗耐受性好，安全可靠，值得临床推广应用。但是，对于治疗患者的心律失常，改善患者的病死率以及长期应用的不良反应等临床资料较少，还有待进一步的研究。目前检测到的曲美他嗪杂质主要有8种，包括曲美他嗪杂质A、曲美他嗪杂质B、曲美他嗪杂质C、曲美他嗪杂质D、曲美他嗪杂质E、曲美他嗪杂质F、曲美他嗪杂质G、曲美他嗪杂质H、曲美他嗪杂质I，可能来源于原料药中的工艺杂质、反应副产物及未反应的起始物料、中间体及试剂等。随着生活质量的提高，人们对药品安全越来越重视，而药品中杂质直接关系到药品的质量，《化学药物杂质研究的技术指导原则》对杂质分析进行了系统的规定，杂质的快速定性对研发过程质量控制及工艺优化有较好的指导意义。
【结构】[3]
曲美他嗪杂质G，化学名哌嗪，中文别名盐酸心康宁杂质G、盐酸曲美他嗪杂质G、对二氮己环、二乙烯二胺；CAS号110-85-0，分子式C4H10N2，分子量86.13560，针状白色或无色晶体，密度1.1 g/cm3，熔点109-112 °C(lit.)，沸点146 ℃，闪点65℃，折射率.424，水溶解性：150 g/L (20 ℃)，蒸汽压4.049mmHg at 25℃，结构式如下：
【生产方法】[3][4]
曲美他嗪杂质G 的制备方法有以下几种：
1. 由氯乙醇经氨化、环合成哌嗪盐酸盐，再用氢氧化钠中和制得六水哌嗪，即曲美他嗪杂质G。
2. 以氯乙醇为原料，经氨化、环合而得。其工艺是将氯乙醇和氢氧化铵在高压釜中升温到氨压达441 kPa，搅拌反应5h，常压回收过量的氢氧化铵得氨基乙醇水溶液。加入定量盐酸搅拌，减压浓缩成半糊状的乙醇胺盐酸盐浓缩液，升温去水至150℃，加入事先熔融好的石蜡，再继续升温到260℃，保持(260±2)℃反应12h，放料过滤，除去石蜡，即得盐酸哌嗪。将盐酸哌嗪、固体氢氧化钠、水加入反应釜内，搅拌1.5h，排氨，然后升温至130～140℃，蒸出六水哌嗪溶液，残渣滤去，六水哌嗪溶液冷冻至8℃，离心甩滤得六水哌嗪，六水哌嗪脱水即得哌嗪成品，即曲美他嗪杂质G。反应方程式如：
3. 利用二羟乙基哌嗪或羟乙基哌嗪催化加氢制备哌嗪（即曲美他嗪杂质G）或烷基哌嗪，包括：原料二羟乙基哌嗪或/和羟乙基哌嗪在催化剂作用下进行催化加氢反应，后处理得到哌嗪或/和烷基哌嗪；所述的催化剂中，活性成分为Cu、Ni、Co中的一种或多种；载体为γ-Al2O3、SiO2、硅藻土、HZSM；上述反应过程如下：
所述原料二羟乙基哌嗪或/和羟乙基哌嗪，可采用工业纯品，也可采用工业生产中产生的废液或者副产物等，实现废液或者副产物中二羟乙基哌嗪或/和羟乙基哌嗪的回收；催化剂中，所述的活性成分的质量百分比含量为10％～40％；催化剂活性成分含量太低不利于原料的充分还原，含量太高，会增加制备成本，所述的活性成分的质量百分比含量为 30％～40％，实验证明，采用该组成的催化剂时，处理后的物料中，目的产物的质量百分比含量为80％以上；所述的活性成分优选为Cu、Ni中的至少一种，选用这两种活性成分时，处理后的物料中，目的产物的质量百分比含量较高。进一步优选，所述的活性成分优选为Ni，采用该技术方案时，处理后的物料中，目的产物的质量百分比含量为90％以上。
作为优选，所述载体优选为γ-Al2O3、HZSM。本发明的反应一般在固定床管式反应器中进行，可实现连续化生产。作为优选，原料采用溶液的形式加入，采用的溶剂为水、甲醇、乙醇、二氧六环、一缩二乙二醇二甲醚、一缩二乙二醇、一缩二乙二醇二乙醚等中的一种或多种。采用水、二氧六环、一缩二乙二醇二甲醚、一缩二乙二醇、一缩二乙二醇二乙醚等作为溶剂时，得到的产物基本是哌嗪。采用甲醇、乙醇为溶剂时，得到的产物中含有一部分N-甲基哌嗪或者N-乙基哌嗪， 这两种产物价值较高，可通过现有的方法分离出来，进一步提高了产品的利润值。所以，作为优选，所述的溶剂为甲醇、乙醇中的一种或者两种。上述溶液中，作为优选，所述原料的质量百分比浓度范围为10％～90％；作为进一步优选，所述原料的质量百分比浓度范围为30％～90％，更进一步优选为30％～50％。催化加氢反应中，氢气压力范围为1Mpa～6Mpa，压力太低不利于C-N 的断裂，降低目标产品的含量，压力太高，不利于工业化控制，增加制备成本，作为进一步优选，氢气压力范围为4Mpa～5Mpa。催化加氢反应中，反应温度一般为150℃～300℃，同样温度太低不利于C-N的断裂，降低目标产品的含量，温度太高，不利于工业化控制；作为进一步优选，反应温度为200℃～300℃。
用固定床的管式反应器时，进料流速一般需要根据固定床管式反应 器的规格以及填充的催化剂的量确定，对于催化剂填充量为50g的固定床管式反应器，所述的进料流速为0.3mL/min～3.0mL/min，进一步优选为 0.8mL/min～1.5mL/min。
【应用】[3][4]
曲美他嗪杂质G，即哌嗪，是重要的医药中间体和精细化工原料，其用途十分广泛，主要用于生产驱肠虫药磷酸哌嗪、枸橼酸哌嗪，以及氟奋及静、强痛定、利福平；六水哌嗪溶于乙醇，加入冰醋酸搅拌冷却即析出乙酸哌嗪，被用于合成激素类药物氢化泼尼松磷酸钠。近年来，国内外对其合成工艺进行了大量而深入的研究。
【参考文献】
[1] 张莹，史大卓. 曲美他嗪优化心肌代谢的研究进展[J]. 医学综述，2015， 21(13)：2313-2316.
[2] 夏铭蔚， 马礼坤. 曲美他嗪在心血管疾病中的临床应用进展[D]. ，2008.
[3] 蒋周田. 曲美他嗪在心力衰竭中的临床应用研究进展[J]. 内科， 2013， 8(5)： 523-525.
[4]叶汀;刘帅;来伟池.一种催化加氢制备哌嗪或烷基哌嗪的方法. CN201410709452.7 ，申请日 2014-11-28