洛非西定

2020/10/22 21:04:06

【背景及概述】[1][2][3]

传统的控制阿片类戒断症状的方法是采用与原滥用药物有交叉依赖性的药物,最常用的是美沙酮,但美沙酮自身有一定的依赖性,后期撤药困难,且有流失可能。因此,70年代以来,若干研究者致力于探索用非阿片类药物控制阿片类戒断症状。非阿片类脱毒药物的代表药物为可乐定,因其效能确实、起效快、自身无成瘾性而奠定了其地位,但可乐定可引起明显的血压降低,尤其是体位性低血压、过度镇静等不良反应,影响了它的安全性与广泛应用。

盐酸洛非西定(lofexidine hydrochloride),化学名为2-[1-(2,6-二氯苯氧基)乙基]-2-咪唑啉盐酸盐,是咪唑啉类α-2受体激动剂,具抗高血压作用,并可减轻吗啡的戒断症状,用于戒毒,不伴有低血压的副作用。动物试验表明,它可抑制吗啡依赖的大鼠的戒断症状。若干临床研究也表明,它可有效控制骤停美沙酮或LAAM的戒断症状,且低血压及过度镇静等不良反应较轻,适合于门诊脱毒或虽有脱毒动机但又需要保持清醒的患者。因此,此药受到研究者的重视。英国Britannia药厂于1992年投产了洛非西定片剂,已被英国政府正式推荐用于阿片类成瘾的脱瘾治疗。国内的正太药业公司及其他若干制药企业也在积极移植、开发此药,以期满足国内的需要。

【理化性质】[4]

熔点224~ 229℃。易溶于水(5%溶液的pH值为6.0)、甲醇、乙醇,微溶于氯仿。

【规格】[4]

 片剂:0.2mg

【用法用量】[4]

开始用量为口服每次0.2mg,每日2次,以后可逐渐增加,每日增加0.2mg到0.4mg,可增至每日2.4mg,7~10天之后,再缓慢停药,至少要2至4天。

【适应症】[4]

用于减轻或解除阿片类药物的戒断综合症。

【药理作用及作用机制】 [1]

本品可选择性地激活中枢受体,降低中枢神经系统NE的释放和转运,抑制中枢神经系统,从而产生降压作用,其降压作用与可乐定相似,但副作用较小。本品具有中枢镇静作用,但比可乐定小30~100倍,且较大剂量时也无麻醉作用。

【药代动力学】[1]

洛非西定吸收快,在体内发生广泛的生物转化,最后主要经尿及粪便排泄。大鼠、狗和猴服用14C标记的洛非西定,其血浆达峰时间为1.5~4 h,此时只有很少部分的洛非西定以原形存在,提示此药通过肝脏的首过效应相当明显。

洛非西定及其代谢物约有60%~ 80%与血浆蛋白结合。它在人体中的主要代谢产物是二氯苯酚的O-葡萄糖醛酸甙,占口服14C洛非西定后尿中免疫标记产物的43%。同时,尿中还可发现12%的洛非西定原形和8%的二氯苯酚的O-葡萄糖醛酸甙。研究中发现,口服洛非西定96 h后,约20%~40%以原形排除,根据尿排泄的数据,原形洛非西定的半衰期为9.4~6.1 h。健康受试者服用14C标记的洛非西定,5 d内,尿中排出的14C为73%~94%。其中大部分为服药后头24 h内排出。14C的达峰浓度为2~5 h。血浆14C的下降为双相曲线,相的半衰期为1.3~3.7 h,第2相的半衰期为9.0~18.3 h。对6名正常血压者给予0.32 mg14C-洛非西定,然后测定其血药浓度。本品在消化道吸收良好,口服2~ 5 h后血浓度达高峰,相当于洛非西定游离碱2.6~4.0 mmol/L。此后本品浓度以两相方式下降,半衰期分别为1.3~3.7 h和9.0~18.3 h。服药后48h血药浓度约为0.2 mmol/L。本品经肾脏排泄最初较快,服药后12 h 48%已经尿排泄,48 h内增加至80%,2 d后增加至94%,约4%由粪排

泄。

【毒理学】[1]

动物实验显示,洛非西定的毒性作用很低。小鼠和大鼠口服此药的半数致死量(LD50)分别为70~147 mg/kg和83~143 mg/kg。给实验狗服用单剂量14.7~ 147 mg/kg洛非西定,结果产生24~35 h的镇静作用。服用147 mg/kg的实验狗中有1例于服药16 h后死亡。有关洛非西定的中长期及长期毒性研究也有若干资料。实验动物包括小鼠(研究时间为15~18个月)、大鼠(1月~2年)和狗(70 d~1年)。总的说来,当所用剂量低于3 mg/kg·d 时,毒性不明显,剂量增大时最常见的是进食量减少、体重降低、镇静及呕吐。这些作用似乎可归因于原有药理作用过强所致。大量研究尚未发现此药有致畸变倾向。孕兔服用高达1.0 mg/kg的洛非西定,未发现致畸作用,若剂量增高为5.0 mg/kg,则胎儿死亡数增加,且体重偏低。

【注意事项】[1]

给药前应详细介绍此药的用药方案、起效方式及常见副作用,尤其过度镇静副作用,使患者有充分的心理准备。其次,由于此药对焦虑等症状作用较差,故可伍用氯羟安定、佳静安定等药物,国外经验不推荐使用三环类抗抑郁剂。

【不良反应】[1]

据国外报告,常见的副作用为嗜睡和口干。有些病人可有多汗,这可能是在剂量调整过程中戒断综合征控制不完全的表现。国内的研究表明此药有一定的降压和镇静作用,尤其是在充分剂量治疗时应注意。此外,国内尚发现其他副作用如头晕、口干、心慌等。

【孕妇及哺乳期妇女用药】[4]

安全性尚未建立。

【儿童用药】[4]

尚不明确。

【药物相互作用】[4]

因为本品为a 2受体激动剂,所以不能与a 受体阻断同时使用,以免发生药理学的拮抗作用。

【药物过量】[1]

洛非西定过量产生血压下降、心动过缓。动物试验证明,急性中毒表现瞌睡、共济失调、过度兴奋、甚致晕厥。对药物过量的解毒剂可用a 受体阻断药,如酚妥拉明或妥拉唑林。

【制备】[3]

以二氯苯酚和2-氯丙腈为起始原料,经成醚,环合和成盐反应三步得到目标化合物,总收率为42.4%,质量合乎要求,该工艺可用于工业生产,具体反应步骤如下:

【主要参考资料】

[1] 汤宜朗. 抗阿片戒断症状新药——盐酸洛非西定[J]. 中国新药杂志, 1997, 6(3): 177-179.

[2] 鲁澄宇, 王海燕, 谢湘林, 等. [^ 3H] 洛非西定在大鼠的体内分布与排泄研究[J]. 中南药学, 2006, 4(4): 243-245.

[3] 徐正, 唐维高, 钟志成. 盐酸洛非西定的合成工艺研究[J]. 华西药学杂志, 2001, 16(5): 360-361.

[4] 盐酸洛非西定片 

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