布南色林（blonanserin）是一种非典型抗精神病药物，临床主要用于治疗精神分裂症。由日本住友制药株式会社研发，2008年4月首次在日本上市，在中国已完成Ⅲ期临床试验，并于今年2月获国家食品药品监督管理总局批准，即将上市。本文对布南色林的药理学、临床疗效以及安全性数据进行综述。
作者：首都医科大学附属北京安定医院 姜涛
布南色林（blonanserin）是一种非典型抗精神病药物，临床主要用于治疗精神分裂症。由日本住友制药株式会社研发，2008年4月首次在日本上市，在中国已完成Ⅲ期临床试验，并于今年2月获国家食品药品监督管理总局批准，即将上市。本文对布南色林的药理学、临床疗效以及安全性数据进行综述。
药理作用
布南色林化学名为2-（4-乙基-1-哌嗪基）-4-（4-氟苯基）-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并[b]吡啶。体外放射性配体受体结合研究的数据表明，布南色林对于多巴胺D2，D3及5-HT2A受体亚型具有高度亲和性[1]。布南色林对D2受体的亲和力是氟哌啶醇的20倍，是利培酮的94倍；与大部分其他非典型抗精神病药物（包括利培酮）相反，布南色林对于D2受体的亲和力比对于5-HT2A的高6倍。
布南色林在体外对于所有其他神经递质受体，包括5-HT2C、α1、H1、M1等受体，均表现出低或极低的亲和力。因此，布南色林发生相应受体阻断所致的不良反应，如直立性低血压、过度镇静、体重增加、代谢异常和外周抗胆碱能等的风险较低。布南色林对5-HT6受体亲和力相对较高，可能对于认知功能有改善[2]。其对多巴胺、5-HT和去甲肾上腺素神经元再摄取抑制作用弱[3]。
在健康白种人志愿者中的正电子发射断层扫描表明，服用常规临床剂量后，布南色林的纹状体D2受体占有率相对较高，大约为80%[4]。可能是布南色林和其他抗精神病药物发生锥体外系副反应的原因。
药代动力学
健康志愿者口服布南色林吸收很快，达到血浆浓度峰值的中位时间不到2小时[5]。健康志愿者接受4mg/日布南色林片剂5天达到稳态，精分患者给药1-2小时后的血浆浓度呈剂量依赖性增加。相比单次给药布南色林片剂2mg, 重复给药2mg（每日2次）并未见明显的布南色林累积（约1.4倍），代谢物的累积也不显著[6]。相比空腹状态，在餐后状态下，单剂量给药布南色林后的系统暴露量(Cmax和AUC0-12h)增加，Tmax也显著延长[5][6]。
体外实验显示，布南色林与血浆蛋白高度结合(≥99.7%)，其中绝大部分与白蛋白结合[6]。布南色林的血药浓度与给药剂量显著相关（P<0.01）[7]。
布南色林代谢广泛，主要通过细胞色素P450代谢。其主要代谢产物为N-去乙基化布南色林、7-羟基化布南色林及8-羟基化布南色林。其中，N-去乙基化布南色林在体外实验中显示与神经递质结合的亲和力最高，但在动物实验中其药理学活性比布南色林低数倍[5][6]。
布南色林的消除主要通过尿液（59％）和粪便（30％）排出。少于5％的剂量以布南色林本身的形式通过粪便排出，在尿液中则未见到布南色林。相比空腹状态下，布南色林在餐后的平均停留时间显著延长[5]。
目前在肾脏或肝脏损伤的患者中没有布南色林药代动力学数据。然而，建议在肝病患者中谨慎给药，因为在该患者群体中，药物的血浆浓度可能增加。此外，当用布南色林治疗老年患者时，也建议谨慎使用。
潜在的药物间相互作用
由于布南色林主要通过CYP3A4代谢，同时服用布南色林和CYP3A4抑制剂（如酮康唑等），可能会增加布南色林浓度。在12名健康白种人志愿者中，同时服用布南色林2.5mg和酮康唑400mg/d后，布南色林的Cmax和AUClast的均值分别增加了13和16倍。在12个健康志愿者中，服用红霉素1200mg/d，持续7天后改为300mg，同时服用布南色林2mg后，布南色林的平均Cmax和AUClast增加了2.4倍和2.5倍；当与西柚汁共同服用时，Cmax 和AUClast都增加了1.8倍。因此建议谨慎同时服用，且使用时可能需要调整剂量。
当布南色林与CYP3A4的诱导剂（例如苯妥英，卡马西平，利福平）共同服用时，布南色林的血浆浓度有降低的可能。
布南色林不抑制关键CYP酶的体外活性，因此被认为不大可能与由上述酶代谢的药物之间有临床上显著的药代动力学相互作用。根据两项长期临床研究的群体分析，在精神分裂症患者中，布南色林的清除和分布容积不受同时使用的CYP3A4底物的药物（例如氟哌啶醇，三唑仑，地西泮）影响。
布南色林与中枢神经系统抑制剂，如巴比妥类药物、乙醇合用时应谨慎，因为两种药物合用可能增强中枢神经系统的抑制作用。此外，当抗高血压药物与布南色林同时给药时，降压作用可能会增强；而同时使用布南色林和多巴胺能药物时，二者的作用可能会减弱。因为有严重降低血压的可能，禁止布南色林与肾上腺素同时给药。
疗效和安全性
迄今为止，布南色林在日本进行了多项临床试验，其中包括2项注册试验。在韩国和中国均完成了注册试验。
2008年发表了在日本进行的布南色林与利培酮对照治疗精神分裂症的Ⅲ期临床研究[8]。这是一项随机、双盲、多中心、可变剂量、为期8周的试验，300例精神分裂症患者随机分为布南色林组（156 例）和利培酮组（144 例），布南色林的剂量范围为8～24 mg/d，利培酮为2～6 mg/d。结果显示，布南色林对于精神分裂症患者的疗效与利培酮相当；布南色林的安全性良好，在体重增加、食欲亢进、体位性低血压、泌乳素升高相关方面的发生率显著低于利培酮；静坐不能的副反应布南色林更多见，但锥体外系反应总体发生率两组相当。
布南色林与氟哌啶醇对照的随机、双盲研究[9]共纳入238例精神分裂症患者，布南色林的剂量范围为8～24 mg/d，氟哌啶醇为4～12mg/d，为期8周。结果显示，布南色林对于精神分裂症总体疗效、阳性症状的疗效与氟哌啶醇相当；布南色林对于精神分裂症阴性症状的疗效显著优于氟哌啶醇（p=0.025）；布南色林的安全性良好，在锥体外系副反应发生率方面显著低于氟哌啶醇。
在日本还进行了布南色林治疗首发精神分裂症患者的长期疗效及安全性研究[10]。该为期1年的开放性研究在第8周、第26周及第52周进行随访，共纳入23例受试者。布南色林起始低剂量2～6mg/d，根据医师判断调整剂量（范围为2～24 mg/d）。结果显示，布南色林耐受性良好，未发生严重不良事件，未发生因治疗相关的不良事件停药，抗帕金森药物的使用率低，体重增加的平均百分比高于在慢性精神分裂症患者中所报告的数据，但差异无统计学意义，未见显著的代谢异常或高泌乳素血症；布南色林还显著改善患者的主观舒适度及临床症状，显著改善字母流畅性及执行功能。
布南色林在韩国的注册研究[11]纳入206例精神分裂症患者，随机分配至利培酮组或布南色林组，观察8周。研究结果显示，两组PANSS评分的改变均无显著差异；不良事件发生率相似。布南色林组常见的不良事件包括静坐不能、手震颤、肌肉僵直。构音障碍、头晕、转氨酶升高及血清泌乳素水平升高的发生率显著低于利培酮组。
布南色林在欧洲和美国开展的临床研究[12]为随机、双盲、平行对照、为期6周的多中心试验。共纳入307例精神分裂症患者，布南色林分为3个剂量组，2.5mg/d组、5mg/d组和10mg/d组，分别纳入61例、58例和64例受试者，氟哌啶醇组60例，给予氟哌啶醇10mg/d治疗，另外64例纳入安慰剂组。结果显示，第6周时，PANSS总分和阳性症状评分各组与安慰剂相比均有显著差异，阴性症状仅布南色林5mg/d及10mg/d组与安慰剂相比有显著性差异。三种剂量的布南色林在各时间点的血浆泌乳素水平均未见升高，氟哌啶醇自第2周起即可见泌乳素持续升高；活性药物治疗组的体重轻微增加，差异无临床意义；各组之间有临床意义的实验室检查异常、直立性低血压、QTc间期延长的发生率均无显著性差异。
布南色林在中国的注册试验[13]纳入267例精神分裂症患者，布南色林组131例，利培酮组136例，观察期8周。研究显示，两组患者各评价期PANSS总分变化量无显著差异；布南色林组的EPS发生率较高，利培酮组的泌乳素升高及体重增加发生率较高。
剂量和给药
在日本，布南色林治疗成人精神分裂症的推荐初始剂量为4mg，一日2次，饭后服用；如有需要，剂量可逐渐增加。对于维持治疗，推荐一日2次，每次4～8mg，饭后服用。剂量应根据患者的年龄和症状进行调整；推荐的日剂量为24mg。建议在各种特殊患者群体中，包括肝脏疾病患者和老年患者，需谨慎给药。