OTC减肥药“奥利司他”的药理作用和安全性

目前占据市场主流的是OTC减肥药“奥利司他”，是一种局部作用的胃肠脂肪酶抑制剂，可减少食物脂肪的吸收，从而使体重减轻。脂肪是高热量食物，控制脂肪 摄入是重要的减肥手段。食物中的脂肪到了肠道，必须消化成小分子才能被吸收。如果抑制了这个过程，那么脂肪也就不会被吸收了。脂肪酶抑制剂就是这样一类物 质，可以通过抑制脂肪消化来帮助减肥。

因肥胖致病死亡人数比例猛增
肥胖症既是一种独立的疾病, 又是2型糖尿病、心血管病、高血压、中风和多种癌症的危险因素, 被WHO列为导致疾病发生的十大危险因素之一。全球所有地区、所有年龄组、无论男女, 肥胖症以每5年翻一番的惊人速度增长, 每年至少260万人死于超重或肥胖, 成为仅次于吸烟之后的第二个可预防的致死危险因素, 与艾滋病、吸毒、酗酒并列为世界性四大医学社会问题。因此, 各国加紧研发新型减肥药物来治疗肥胖已成为必然趋势。

药理作用及安全性
奥利司他(Orlistat)商品名为赛尼可(Xenical), 是瑞士Hoffmann-LaRoche公司研发, 于1998年在新西兰首次上市,次年在美国上市。迄今为止的研究表明, 奥利司他是一种非全身作用的、具有良好耐受性和有效性的新型减肥药物。不用食欲抑制剂而治疗肥胖, 为肥胖症的药物治疗开辟了新途径。


图1为上海罗氏制药生产的奥利司他胶囊【商品名赛尼可】

奥利司他是一种强效和长效的特异性胃肠道脂肪酶抑制剂。脂肪酶可以使食物中的脂肪水解变成可吸收的游离脂肪酸、甘油三酯。奥利司他通过抑制脂肪酶而直接阻断 人体对食物中脂肪的吸收。当人体摄入的热量小于消耗的热量，体内脂肪自然减少，从而达到减重的目的。它是相对安全的减肥，有效成分不进入血液循环，不作用 于中枢神经，副作用较少，不会出现头晕、心慌、失眠、口干等情况。
从1999年到2009年8月间，已经有4000万人使用过奥利司他,共发生严 重肝损害13例，其中有2例因肝衰竭死亡，3例需要肝移植。也就是说，奥利司他的安全系数，是建立在4000万例的基础上，如此估算，风险系数为 0.0033/万，“这完全是一个风险非常低的数字。” 卫生部全国合理用药监测系统专家、原国家食品药品监督管理局药品评价中心专家认为，任何药都有两面性，有治疗疾病的效果，也就有引起不良反应的可能。凡药 都会有不良反应，而这个系数已经是很低了,奥利司作为非处方药用于自我药疗时是非常安全的。
美国食品药品监督管理局 (FDA) 于2010年5月警告其存在可能引起严重肝损害的风险。2012 年国家食品药品监督管理局发布《关于修订奥利司他片/胶囊非处方药说明书的通知》 (国食药监注 [2012] 109 号), 警示人们合理使用该药物。尽管存在诸多安全隐患, 作为目前全球唯一的OTC减肥药, 奥利司他仍有巨大的市场潜力和发展前景。奥利司他1998年由瑞士霍夫曼罗氏公司开发上市, 其专利已于2004年6月到期, 国内部分厂家现已将其开发上市, 奥利司他在我国主要以胶囊和片剂两种剂型销售使用。

药动学
在体重正常和肥胖志愿者中的研究表 明，奥利司他基本上不被机体吸收，血浆中药物浓度很低，单剂量(剂量800 mg)口服后，8h内奥利司他的血浆浓度<5 ng/ml。通常治疗剂量下机体对奥利司他的全身吸收很少，短期治疗无蓄积。在体外实验中，奥利司他与血浆蛋白的结合率高达 99%以上(脂蛋白、白蛋白为主要的结合蛋白)，奥利司他很少与红细胞结合。在肥胖患者中进行的研究显示，极少被吸收的奥利司他在血浆中有2 种主要的代谢产物，M1(4环内酯环水解产物)和M3(M1附着一个N-甲酰基亮氨酸裂解产物)占全部血浆浓度的42%。M1和M3对脂肪酶的抑制极弱。
未被吸收的奥利司他主要通过粪便排出体外，约占所服用剂量的 97%，其中83%是原形药物，奥利司他及其代谢物的累积肾排泄量低于2%，药物彻底排泄(粪便和尿液)需要 3～5 d。M1和M3均可以经胆汁排泄。

适应证
奥 利司他适用于体重指数>30 kg/m2，或>27kg/m2 同时存在其他危险因素如糖尿病、高血压或高脂血症的肥胖超体重患者。而体重可通过节食、运动以及行为矫正而减轻者不属使用该药的指征。该药具有长期体重控 制(减轻、维持体重和预防反弹)的疗效。服用该药可以降低与肥胖相关的危险因素及其并发病的发病率，包括高胆固醇血症、2型糖尿病、糖耐量低减、高胰岛素 血症、高血压，并可减少脏器中的脂肪含量。

药物相互作用
与二甲双胍并用可致二甲双胍相关性乳酸血症、心血管功能衰竭和急性肾衰竭；与抗高血压药物(依那普利、氯沙坦、氨氯地平)合用，可因药物相互作用而导致高血压控制失败。为了保证用药安全，对糖尿病和高血压患者，应避免上述药物与奥利司他合用。

用法与用量
口服：每次 120mg，于进餐时或餐后1小时服用，用药初期可每日1次，渐增至每日3次。如服用后脂肪性便较严重，可减少食物中的脂肪成分或减少用药次数。老年人及肝肾功能不全者，不需调整剂量。

不良反应
主 要引起胃肠道不良反应，如油性斑点、牙齿牙龈不适、腹痛、腹部不适、胃肠胀气、胃肠排气增多、大便紧急感、脂肪(油)性大便、脂性泻、大便次数增多和大便 失禁等，一般在治疗早期(前 3个月)出现。其他少见的不良反应有流行性感冒、头痛、月经失调、焦虑、疲劳、泌尿道感染及对本品的过敏症状如瘙痒、皮疹、血管神经性水肿等。

注意事项
患慢性吸收不良综合征、胆汁淤积症及对本品中成分过敏者禁用。哺乳期妇女不应服用本品。18岁以下儿童的安全性和疗效尚待研究。为保证有足够的营养物质，可 以考虑补充复合维生素，但应在服本品后至少2h或睡前服用。当本品与脂肪含量很高的某一餐同服时，发生胃肠道反应的可能性会增加。在 Ⅱ型糖尿病患者中，本品导致体重减轻的同时常伴随血糖的改善，从而可减少口服降糖药的剂量。本品与环孢菌素合用时可使后者血浆浓度降低。