齐留通

哮喘是一常见慢性疾病, 在发达国家其患病率约占10%, 且在全球其发病率和致残率呈增加趋势。哮喘已引起了世界的普遍关注。80年代后期, 哮喘被认为是一种以气道高反应性及可逆性气道阻塞为特点的慢性炎症疾病。随着对哮喘气道炎症机制研究的深入, 抗炎治疗包括特异性介质拮抗剂的研制已成为当前哮喘防治管理中的热点。在目前抗哮喘药中,β2激动剂虽能迅速抑制症状, 但临床应用发现激动剂与哮喘死亡率增加相关, 且停药后出现反跳现象及有加重哮喘病情的可能。茶碱类制剂治疗窗窄, 毒副作用较大。皮质类固醇激素疗效确切, 但抗炎作用呈非特异性, 不良反应多。哮喘治疗仍需开发新型高效安全的药物, 致力于哮喘脂类介质拮抗剂和抑制剂的研究是哮喘治疗的新途径。
哮喘发作的病变基础是气道的炎症反应, 而白三烯是引起气道变应性炎症的重要介质, 因此白三烯拮抗剂的研究成功是近年来哮喘治疗的重大突破。
齐留通(Zileuton)是一种新型的选择性5-脂氧合酶抑制剂，通过抑制脂氧酶而拮抗白三烯合成。白三烯是四烯酸经脂氧酶途径合成的高活性炎性物质，在哮喘发病过程中起重要作用。它的作用机理是通过抑制白三烯的合成来有效控制哮喘炎症发展过程，作为抗哮喘病的全新类别药物，齐留通具有一定的气管保护、气管扩张和抗炎作用。在美国，由于该药疗效肯定，副作用小，已被美国正式收入国家哮喘教育和预防纲要，作为长期控制哮喘的治疗用药(目前被收入的品种有扎鲁司特和齐留通)。
齐留通的化学名为N-羟基-N-[1-(2-苯并噻吩)乙基] 脲，由美国Abbott公司开发，并于1997年被FDA批准在美国上市，用于预防和治疗12岁以上的慢性哮喘。适用于哮喘，尤其是抗原、阿司匹林等引起的气管、支气管痉挛性收缩，从而改善肺功能。以2-乙酰基苯并噻吩为起始原料, 经肟化、还原及缩合3步反应合成了目标化合物齐留通。

图1为齐留通的合成路线本品耐受性良好，无严重不良反应，偶见血清肝酶升高，停药后可恢复。使用本品前，先检查肝功能，开始用药后每月查1次，3个月后每2～3个月查 1次，1年后定期检查。另外，可见消化不良。给予雌性小鼠4倍成人剂量的齐留通，用药2 年，发现其肝、肾和脉管肿瘤发病率上升。
本品经细胞色素P450 1A2、2C9和3A4 等异构酶代谢。与以下药物同用时，可减少茶碱的消除，显著增加其血清浓度，也能使华法林(香豆素等)、心得安、特非那定的血药浓度明显升高。
有关齐留通的抗哮喘病药物、用途、合成路线、不良反应、注意事项是由Chemicalbook的王增增编辑整理。（2016-01-30）结晶，熔点157～158℃。能选择性地抑制5-脂氧合酶的生物合成，用于哮喘。用于治疗哮喘病用药2-乙酰基苯并[b]噻吩(Ⅰ)溶于吡啶-乙醇(1：1)溶液，加入盐酸羟胺在室温反应。然后往生成的肟(Ⅱ)的乙醇溶液中加入甲硼烷-吡啶络合物，再滴加20%氯化氢的乙醇溶液，还原得到羟胺(Ⅲ)。(Ⅲ)在二氧六环中加入三甲基硅烷基异氰酸酯，加热得到产物；(Ⅲ)或者和氰酸钾及盐酸水溶液反应，也得产物。