艾力替尼

艾力替尼(AST-1306)是拉帕替尼结构类似物，喹唑啉类抗肿瘤新药，是小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，其选择性的作用于EGFR/ErbB2/ErbB4受体。相比第一代替尼，甲苯磺酸艾力替尼为EGFR/ErbB2/ErbB4三重酪氨酸激酶不可逆抑制剂，其药效强于第一代，且可能对第一代替尼耐药患者产生疗效。艾力替尼(AST-6)为拉帕替尼结构类似物，是喹唑啉类抗肿瘤新药，该类药物通过抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶而产生抗肿瘤作用。
艾力替尼是艾力斯选择作用机制明确的表皮生长因子受体（EGFR、ErbB2）家族及其信号通路作为抗肿瘤药物开发的靶点取得的口服抗肿瘤创新药物。艾利替尼具有高效的抑制肿瘤活性和极高的安全性，临床中拟用于治疗恶性实体瘤。其全面的临床前研究表明口服艾力替尼安全，其抗肿瘤作用分子机制明确，并具有高度特异性和专一性，对EGFR/ErbB1和ErbB2酪氨酸激酶的抑制作用明显，对卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等实体性恶性肿瘤有显著的疗效。其毒性远远低于传统的细胞毒类抗肿瘤药物，可以口服，能长期使用。该药在分子水平、细胞水平和动物试验中，选择性抑制EGFR/ErbB2/ErbB4受体激酶，具有很强的抗肿瘤生长作用，且对第一代替尼耐药的T790M细胞具有抑制其生长的作用。Allitinib (AST-1306, AST-6) 是一种新型，不可逆的EGFR和ErbB2抑制剂，IC50分别为0.5 nM和3 nM，对突变型EGFR T790M/L858R也有效，作用于过表达ErbB2的细胞更有效，作用于ErbB家族比作用于其他激酶选择性高3000倍。

Target	Value
EGFR (Cell-free assay)	0.5 nM
ErbB4 (Cell-free assay)	0.8 nM
ErbB2 (Cell-free assay)	3.0 nM
EGFR (T790M/L858R) (Cell-free assay)	12 nM

AST-1306选择性抑制EGFR和ErbB2酪氨酸激酶活性。AST-1306也有效抑制T790M/L858R双突变型EGFR，IC50为12 nM。AST-1306效果比Lapatinib高500多倍。AST-1306作用于 ErbB 家族激酶比作用于其他激酶家族包括PDGFR, KDR和c-Met选择性高3000多倍。AST-1306 可能与EGFR和ErbB2氨基酸残基共价结合。AST-1306显著抑制HIH3T3-EGFR T790M/L858R 细胞生长，存在浓度依赖性。AST-1306作用于HIH3T3-EGFR T790M/L858R 细胞，有效抑制EGFR磷酸化。而且, AST-1306抑制含EGFR T790M/L858R 突变的NCI-H1975细胞生长，这种作用存在浓度依赖性。AST-1306抑制EGFR及其下游通路的磷酸化。此外, AST-1306作用于A549细胞,显著抑制EGF诱导的EGFR磷酸化，这种作用存在剂量依赖性。AST-1306作用于人癌细胞包括A549细胞, Calu-3细胞和SK-OV-3细胞，抑制EGFR和ErbB2及其下游信号磷酸化。

AST-1306每天口服处理SK-OV-3 和Calu-3移植瘤模型，显著抑制肿瘤生长。AST-1306处理SK-OV-3 模型，7天后，肿瘤几乎完全消失。相反, AST-1306 作用于HO-8910和A549移植瘤，只稍微抑制肿瘤生长。因此, AST-1306作用于过量表达ErbB2的肿瘤模型，效果比表达低水平ErbB2的肿瘤效果高很多。AST-1306耐药性很好。 Lapatinib作用于过量表达ErbB2的肿瘤模型，具有抗癌活性，但是按相同剂量及饲喂安排作用于SK-OV-3 移植瘤模型，AST-1306比Lapatinib 效果好。此外, AST-1306 口服处理FVB-2/N