依诺沙星

依诺沙星是由日本大日本制药株式会社研发的喹诺酮类广谱抗菌药，于1986年首次在日本批准上市。通过作用于细菌DNA螺旋酶的A亚单位，抑制DNA的合成和复制而导致细菌死亡。本品具广谱抗菌作用，尤其对需氧革兰阴性杆菌抗菌活性高，对下列细菌在体外具良好抗菌作用：肠杆菌科的大部分细菌，包括枸橼酸杆菌属、阴沟杆菌、产气肠杆菌、大肠埃希菌、克雷白菌属、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属、弧菌属、耶尔森菌等。常对多重耐药菌也具有抗菌活性。对青霉素耐药的淋病奈瑟菌、产酶流感嗜血杆菌和莫拉菌属均具有高度抗菌活性。对铜绿假单胞菌等假单胞菌属的大多数菌株具抗菌作用。本品对甲氧西林敏感葡萄球菌具抗菌活性，对肺炎链球菌、溶血性链球菌和粪肠球菌仅具中等抗菌活性。对沙眼衣原体、支原体、军团菌具良好抗微生物作用，对结核杆菌和非典型分枝杆菌也有抗菌活性。对厌氧菌的抗菌活性差。临床用于治疗各种细菌病毒所起的泌尿、生殖系统、呼吸道、消化系统、皮肤软组织、耳鼻喉眼感染。口服后吸收完全，相对生物利用度约为90%。单剂量给药后血药达峰时间(Tmax)约为1～3小时。血消除半衰期约为3.3～5.8小时，蛋白结合率为18%～57%。本品吸收后广泛分布至各组织、体液，组织中的浓度常超过血药浓度而达有效水平。本品主要自肾排泄，48小时内给药量的52%～60%以原形自尿中排出，一部分(20%)在体内代谢。胆汁排泄越18%。以氟乙酸乙酯为原料将氟乙酸乙酯(2)与甲酸乙酯在冰浴中冷却，搅拌下加入乙醇钠，于室温下反应3h，再加入丙二酰胺、乙醇回流反应15min；反应完毕，浓盐酸酸化，冷却得到3。3与五氯化磷、三氯氧磷加热回流反应17h，冰水水解，氯仿提取，用NaOH调节pH至中性，干燥得到4。4与稀硫酸、乙醇回流反应24h，氯仿提取，用NaOH调节pH至中性，干燥得到5。5与N-乙酰哌嗪（N-Acetylpiperazine，CAS 13889-98-0）和三乙胺（溶剂为氯仿）回流反应1.5h，干燥得到6。6与3-(乙胺基)丙酸乙酯、碳酸氢钠回流反应2h，氯仿提取得到7。7先与乙醇钠、甲苯在室温反应2h，再与四氯苯醌（CAS 118-75-2）、吡啶和氯仿回流反应0.5h，得到8。向8中加入盐酸，回流搅拌3h，活性炭脱色，冷却得到晶体，加入氢氧化钠，再用乙酸调节pH至7.5，结晶、过滤、水洗、干燥，即可得到1。反应式如下：

图1为依诺沙星的合成路线适用于由敏感菌引起的下列感染：
1.泌尿生殖系统感染，包括单纯性及复杂性尿路感染、细菌性前列腺炎、淋病奈瑟菌尿道炎或宫颈炎(包括产酶株所致者)。
2.呼吸道感染，包括敏感革兰阴性杆菌所致支气管感染及肺部感染。
3.胃肠道感染，由志贺菌属、沙门菌属、产肠毒素大肠杆菌、亲水气单胞菌、副溶血弧菌等所致者。
4.伤寒。
5.骨和关节感染。
6.皮肤软组织感染。
7.败血症等全身感染。1.胃肠道反应较为常见，可表现为腹部不适或疼痛、腹泻、恶心或呕吐。
2.中枢神经系统反应可有头昏、头痛、嗜睡或失眠。
3.过敏反应：皮疹、皮肤瘙痒，偶可发生渗出性多形性红斑及血管神经性水肿。少数患者有光敏反应。
4.偶可发生：(1)癫痫发作、精神异常、烦躁不安、意识混乱、幻觉、震颤。(2)血尿、发热、皮疹等间质性肾炎表现。(3)静脉炎。(4)结晶尿，多见于高剂量应用时。(5)关节疼痛。
5.少数患者可发生血清氨基转移酶升高、血尿素氮增高及周围血象白细胞降低，多属轻度，并呈一过性。对本品及氟喹诺酮类药过敏、缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的患者禁用。
有关依诺沙星的药理作用、适应症、合成方法、注意事项等是由Chemicalbook的侍艳编辑整理。（2015-12-28）1.与食物同服可能影响本品的口服吸收，宜空腹服用，或进餐前至少1小时、餐后至少2小时服用本品。胃酸的减少也可能使本品的口服后吸收减少。
2.由于目前大肠埃希菌对氟喹诺酮类药物耐药者多见，应在给药前留取尿培养标本，参考细菌药敏结果调整用药。
3.本品大剂量应用或尿pH值在7以上时可发生结晶尿。为避免结晶尿的发生，宜多饮水，保持24小时排尿量在1200mL以上。
4.肾功能减退者，需根据肾功能调整给药剂量。
5.应用氟喹诺酮类药物可发生中、重度光敏反应。应用本品时应避免过度暴露于阳光，如发生光敏反应需停药。
6.肝功能减退时，如属重度(肝硬化腹水)可减少药物清除，血药浓度增高，肝、肾功能均减退者尤为明显，均需权衡利弊后应用，并调整剂量。
7.原有中枢神经系统疾患者，例如癫痫及癫痫病史者均应避免应用，有指征时需仔细权衡利弊后应用。1.尿碱化剂可减低本品在尿中的溶解度，导致结晶尿和肾毒性。
2.本品与茶碱类合用时可能由于与细胞色素P450结合部位的竞争性抑制，导致茶碱类的肝消除明显减少，血消除半衰期延长，血药浓度升高，出现茶碱中毒症状，如恶心、呕吐、震颤、不安、激动、抽搐、心悸等，应避免合用，不能避免时应测定茶碱类血药浓度并调整剂量。
3.环孢素与本品合用时，其血药浓度升高，必须监测环孢素血浓度，并调整剂量。
4.本品与抗凝药华法林合用时可增强后者的抗凝作用，故应避免二者合用。不能避免时应严密监测患者的凝血酶原时间，并调整剂量。
5.丙磺舒可减少本品自肾小管分泌约50%，合用时可因本品血浓度增高而产生毒性。
6.本品干扰咖啡因的代谢，从而导致咖啡因消除减少，血消除半衰期延长，并可能产生中枢神经系统毒性，故应避免二者合用。不能避免时应严密监测患者咖啡因的血药浓度并调整剂量。
7.含铝、镁的制酸药可减少本品的口服吸收，不宜合用。
8.本品与非甾体类抗炎药芬布芬合用时，偶有抽搐发生，因此不宜与芬布芬合用。动物实验未证实喹诺酮类药物有致畸作用，但对孕妇用药进行的研究尚无明确结论。鉴于本药可引起未成年动物关节病变，故孕妇禁用，哺乳期妇女应用本品时应暂停哺乳。本品在婴幼儿及18岁以下青少年的安全性尚未确定。但本品用于数种幼龄动物时，可致关节病变。因此不宜用于18岁以下的小儿及青少年。老年患者常有肾功能减退，因本品部分经肾排出，需减量应用。白色或浅黄褐色的结晶或结晶性粉末，无臭，味苦，易溶于冰醋酸，微溶于甲醇，极微溶于氯仿或丙酮，几不溶于乙醇，乙醚或水。熔点220～224℃(从乙醇一二氯甲烷得到)。急性毒性₅₀雄、雌小鼠，雄、雌大鼠(mg/kg)：327，391，236，294静脉注射；1237，1320，＞2000，＞2000皮下注射；全部＞5000口服。喹诺酮类广谱抗感染药，对革兰阳性和阴性菌及葡萄糖非发酵菌有抗菌作用。适用于治疗呼吸系统感染，消化道感染，泌尿生殖系统感染以及皮肤、耳鼻眼喉感染，妇科疾病感染广谱抗菌素，用于治疗革兰阴性及阳性细菌引起的泌尿、耳、鼻、喉及浅表化脓性疾患等多种感染该品为第三代喹诺酮类药。体内抗菌作用较氟哌酸强2-9倍。临床用球必尿系统、呼吸系统、消化系统、耳鼻喉、皮肤及软组织感染等。方法1：以2，6-二羟基-5-氟烟酰胺为原料，经氯化、酯化、与乙酰哌嗪缩合、与3-乙胺基丙酸乙酯缩合、环化、脱氢、水解得产品。该路线条件温和，路线较短，但需特殊试剂四氯苯醌。国内目前主要采用该法。
方法2：另一条路线是以2，6-二氯-3-硝基吡啶为原料，经与乙氧羰基哌嗪缩合后，再经氨解、乙酰化、还原、重氮化、氟化、水解、与EMME缩合、环合乙基化、水解得产品。该法氟化反应不易控制、环化需高温，工艺条件苛刻。