利拉鲁肽

利拉鲁肽是一种透明，无色溶液。剂型为皮下注射剂。利拉鲁肽历经10多年的研发，具有促进胰岛细胞再生、降血糖、减轻体重及保护心血管系统等众多作用，商品名Victoza用治疗2型糖尿病，商品名Saxenda用于治疗慢性肥胖的药物，作为饮食控制和体育锻炼的补充。利拉鲁肽是酰化人胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，与人内源性GLP-1（7-37）有97％的氨基酸序列同源性，保留了GLP-1的全部生物活性，具有GLP-1受体激动作用。通过在酿酒酵母重组DNA的表达，其分子结构与天然GLP-1分子仅有一个氨基酸的差异，结构仅对GLP-1做了如下两个部分的修饰：即第34位赖氨酸被精氨酸取代，另外在26位赖氨酸上增加一个谷氨酸介导的16碳棕榈酰脂肪酸侧链。

利拉鲁肽是像内源性GLP-1一样，结合并激活GLP-1受体—1种细胞表面受体能通过兴奋性G蛋白Gs耦联激活腺苷酸环化酶。内源性的GLP-1具有1.5~2min的半衰期，易被两种广泛存在的内源性酶，二肽基肽酶4（DPP-4）和中性肽链内切酶（NEP）降解。相比天然的GLP-1，利拉鲁肽比较稳定，皮下给药后血浆半衰期为13h。这种半衰期改变，归因于利拉鲁肽结构上的修饰，由于脂肪酸侧链的存在，一方面棕榈酸的疏水性自缔结成为七聚体，减缓了皮下注射部位的吸收；另一方面吸收入血后与血浆白蛋白结合增加，形成缓慢释放的储库，暂时避免与内源性酶接触并减缓释放，使体内吸收与分布时间延长，半衰期较天然GLP-1明显延长。

利拉鲁肽引起胃排空时间延迟，从而有可能影响同时服用口服药物的吸收。在临床药理学试验中，在临床相关度上利拉鲁肽没有影响测试的口服药物吸收。尽管如此，监测与利拉鲁肽同时服用的口服药物延迟吸收的潜在后果。

(1)、在Fmoc-Gly-Wang树脂上偶联Arg

取0.15mol第2个保护氨基酸Fmoc-Arg(pbf)-OH和0.15molHOBt，用适量DMF溶解；另取0.15molDIC，搅拌下慢慢加入含有保护氨基酸的DMF溶液中，于室温环境中搅拌反应30分钟，得到活化后的保护氨基酸溶液，备用。取Fmoc-Gly-Wang树脂200g，取代值为0.25mmol/g，用2000mL30％PIP/DMF溶液去保护30分钟，洗涤抽滤得到去Fmoc的树脂。将活化后的第2个保护氨基酸溶液加入到已去Fmoc的树脂中，偶联反应4小时，抽滤洗涤，得含2个保护氨基酸的树脂。

(2)、接入第3～11个保护氨基酸

使用步骤(1)中的方法，将第3～11个氨基酸偶联在树脂上。

(3)、接入第12～14个保护氨基酸片段

取0.2mol保护氨基酸片段即Fmoc-Ala-Ala-Lys(alloc)-OH和0.2molHOBt，用适量DMF溶解；另取0.2molDIC，搅拌下慢慢加入至保护氨基酸DMF溶液中，于室温环境中搅拌反应30分钟，得到活化后的Fmoc-Ala-Ala-Lys(alloc)-OH片段溶液。将加入活化后的Fmoc-Ala-Ala-Lys(alloc)-OH片段溶液加入到已去Fmoc的11肽树脂，偶联反应3～5小时，过滤洗涤，得含第14个保护氨基酸的树脂。

(4)、接入第15～19个保护氨基酸

采用接入第2个保护氨基酸相同方法，依次接入上述对应的第15～19个保护氨基酸。

(5)、接入第20～22个保护氨基酸片段

取0.2mol保护氨基酸片段即Fmoc-Val-Ser(tbu)-Ser(tbu)-OH和0.2molHOAt，用适量DMF溶解；另取0.2molDIC，搅拌下慢慢加入至保护氨基酸DMF溶液中，于室温环境中搅拌反应30分钟，得到活化后的Fmoc-Val-Ser(tbu)-Ser(tbu)-OH片段溶液。将加入活化后的Fmoc-Val-Ser(tbu)-Ser(tbu)-OH片段溶液加入到已去Fmoc的19肽树脂，偶联反应3～5小时，过滤洗涤，得含第22个保护氨基酸的树脂。

(6)、接入第23～29个保护氨基酸

采用接入第2个保护氨基酸相同方法，依次接入上述对应的第23～29个保护氨基酸。

(7)、接入第30～31个保护氨基酸

采用接入保护氨基酸片段的相同方法，依次接入上述对应的第30～31个保护氨基酸。得到利拉鲁肽主链肽树脂。

(8)利拉鲁肽主链肽树脂的脱alloc保护

取0.02mol四三苯基磷钯和0.3mol吗啉溶解在3000mlTHF溶液中，制成脱保护试剂备用。利拉鲁肽主链肽树脂，分别用适量的15％三乙胺/DCM洗涤3次，THF/DCM洗涤3次抽干备用；将脱保护试剂加入到利拉鲁肽主链肽树脂中，通入氮气，进行脱除alloc保护反应。脱保护时间为5-10小时，进过KaiserTest检测是否脱除alloc保护。

(9)接入侧链Glu和Pal

采用接入保护氨基酸片段的相同方法，依次接入上述对应的侧链Glu和Pal。得到利拉鲁肽肽树脂。

利拉鲁肽有以下药理作用：

• 对胰岛β细胞的保护作用
• 降低体质量的作用
• 利拉鲁肽对心血管的作用
• 对肝脏的保护作用
• 对阿尔茨海默症(AD)的治疗作用

利拉鲁肽作为一种新型长效GLP-1类似物，与人GLP-1具有97%的序列同源性，人GLP-1可以结合并激活GLP-1受体。GLP-1受体为天然GLP-1的靶点，GLP-1是一种内源性肠促胰岛素激素，能促进胰岛β细胞增生和分化，明显保护并改善胰岛β细胞功能。同时利拉鲁肽应用简单方便，1天1次即可提供24h血糖控制，且低血糖发生风险小，有望成为治疗2型糖尿病的新型药物。
利拉鲁肽是第一个也是目前唯一一个人GLP-1（胰高素样肽-1）类似物，在欧洲美国日本已获广泛应用。胰高素样肽-1是一种肠促胰素，当口服摄入营养物质时，胰高素样肽-1可以促进胰岛素的分秘，但人体的GLP-1可被二肽基肽酶-4（DPP-4）迅速降解。利拉鲁肽是GLP-1受体完全激动剂，其97%的氨基酸序列和人GLP-1分子相同。人结构上说，两个分子间只有两处存在差别，首先C16脂肪酸在第26位上通过谷氨酸连接到赖氨酸上。其次，在第34们上赖氨酸被精氨酸所替代，以确保C16侧链只能结合在第26位上。脂肪酸侧链可以使利拉鲁肽在血夜中与白蛋白可逆性地结合，使利拉鲁肽的作用时间延长，且增强对DPP-4酶降解的抵抗，脂肪酸侧链还可以使利拉鲁肽分子在注射部位自交联成七聚体，从而延缓其自皮下吸引，使其作用时间可长达接近24小时，每天注射一次并且可在任意时间注射，与进餐无关。
利拉鲁肽是2型糖尿病治疗领域革命性的药物，适用于单用二甲双胍或磺脲类药物最大可耐受剂量治疗后血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者，以葡萄糖浓度依赖的方式调节血糖，直接保护B细胞，增加胰岛素分泌和减少a细胞不当的胰高糖素分泌，通过提高饱腹感和减少热量摄入而降低体重，降低收缩压，越早应用越好。利拉鲁肽与二甲双胍或磺脲类药物联合应用疗效显著，不良反应少。
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1.胃肠道反应
利拉鲁肽治疗过程中，最常见的不良反应是胃肠道不适，以恶心、腹泻较为多见，均为一过性反应，并且可耐受。当剂量为每日1.8mg时，胃肠道不适的平均发生率为25%，该不良反应在最初4周发生率最高，随着时间延长将会逐渐降低。
2.免疫原性
报道了一例使用利拉鲁肽注射液后皮肤出现红疹、水泡的病例，在临床上
极为罕见，但该不良反应也可能是由于处方中的某些物质引起的。LEAD研究中，不足10%的患者利拉鲁肽抗体呈阳性，而且该副反应不会影响降血糖的效果。
3.甲状腺髓样癌
在啮齿动物的研究数据中发现，利拉鲁肽导致了甲状腺C细胞增生，增加了患C细胞肿瘤的风险。甲状腺C细胞增生被认为是甲状腺髓样癌的前驱表现。研究表明，与人类治疗剂量相近的利拉鲁肽会引起大鼠和小鼠甲状腺C细胞的良性肿瘤，8倍于人类使用的最高剂量令大鼠和小鼠患上了C细胞恶性肿瘤，以上发现与人类的甲状腺髓样癌是否具有相关性尚未明确。
4.急性胰腺炎
在非临床试验中，对ZDF大鼠皮下注射给药1.0mg•kg－1•d－1，持续13周，发现利拉鲁肽并没有增加胰腺炎生化和组织病理学上的风险标志物，胰腺的外分泌没有受到影响。然而，临床研究灵长类动物胰腺组织病理学的变化对人类风险评估仍十分必要。美国FDA不良事件报道中心报道了在Ⅱ期临床和Ⅲ期临床试验中，应用利拉鲁肽治疗的4257个患者中有7例罹患胰腺炎。但2型糖尿病患者本身患胰腺炎的概率就是正常人的3倍，很难确定该并发症是否与用药有关。

利拉鲁肽治疗过程中低血糖发生率很低；胃肠道不适是利拉鲁肽治疗中最常见的不良反应，缓慢提高利拉鲁肽应用剂量可减少剂量相关恶心发生的比例。胃肠道不适常见于利拉鲁肽治疗的第1周，腹泻和恶心发生最频繁，其中多数为短暂、轻微或可耐受的，且和利拉鲁肽的剂量有关。外观:白色粉末白色粉末纯度(HPLC) ≥98.0%
单杂≤1.0%
醋酸根含量5.0%～12.0%
水分含量≤10.0%
肽含量≥80.0%
内毒素?≤5EU/mg