甲磺酸多沙唑嗪

甲磺酸多沙唑嗪是由美国辉瑞公司开发上市的新一代喹唑酮类α1受体阻滞剂，其半衰期长，通过阻滞 a 1 受体达到扩张血管、减少血管阻力、降低血压的作用，选择性阻断前列腺平滑肌基质、被膜和膀胱颈的 a 1 肾上腺素受体，改善良性的前列腺增生病人的症状，同时对单纯性前列腺增生引起的排尿困难具有良好的作用。1988 年，多沙唑嗪作为治疗高血压的药物在丹麦上市，1995 年美国 FDA 批准用于治疗良性前列腺增生，2002 年 9 月多沙唑嗪控释片在中国上市，为国内良性前列腺增生的药物治疗提供了一个新的选择，目前已被国外临床推荐为抗高血压、前列腺疾病的一线药物。
【药理作用】本品是一种新型的高选择性α1受体阻滞剂，有明显的降低血压的作用, 同时对血脂代谢有良好的改善作用, 能显著降低血清甘油三酯和总胆固醇；另有选择性阻断前列腺平滑肌基质、被膜和膀胱颈的 a 1 肾上腺素受体，改善良性的前列腺增生病人的症状，显著减缓良性前列腺增生作用，特别对单纯性前列腺增生引起的排尿困难具有良好的作用，其半衰期长。1.反应瓶中加入邻苯二酚和氢氧化钠溶液，搅拌均匀，于 50 ℃滴加环氧氯丙烷，0.5 h滴完。滴毕，于 85 ℃回流 2.5 h，溶液由墨绿色变成棕黄色的油状物。用氯仿提取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物冷却结晶。过滤，用少量的冷四氯化碳洗涤滤饼，50 ℃以下干燥，得白色固体化合物2。
2.反应瓶中加入高锰酸钾和氢氧化钾溶液，于 0-10 ℃滴加中间体 2 的吡啶溶液。滴毕，室温反应 24 h。过滤，滤液用浓氨水调 pH=7，浓缩至一半，冷却后加入氯仿。搅拌下滴加浓盐酸，调pH=1。再用氯仿提取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得淡黄色固体化合物3。
3.反应瓶中加入中间体 3 ，甲苯溶液，DMF，加热至50 ℃，搅拌溶解后， 滴加氯化亚砜，滴毕回流反应 4 h。减压蒸去甲苯和剩余的氯化亚砜，得粗品化合物4。
4.反应瓶中加入哌嗪，甲醇，水，搅拌均匀后，于 10-20 ℃滴加中间体 4 的乙酸乙酯溶液，滴毕继续反应 2 h，反应混合物用二氯甲烷提取，分出水相，有机相用水提取 2 次，合并水相，用浓氨水调 pH=10，用二氯甲烷提取三次，合并有机相，用水洗涤 2 次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出二氯甲烷，得淡黄色固体化合物5。
5.反应瓶中加入 2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉，中间体 5和正丁醇，搅拌回流 4h，反应完毕后，冷却析出晶体，用正丁醇洗涤，干燥，得白色结晶性粉末化合物6。
6.6放入烧杯中，用氨水调 pH=10，用二氯甲烷提取，分去水层，有机相用水洗涤一次，慢慢加入甲磺酸，逐渐析出白色结晶，冷却析晶，过滤，干燥后得粗品1。
7.1粗品加入到甲醇中，加热使全部溶解，放冷析晶，过滤、用冷的甲醇洗涤一次、干燥，得精品1。

图1为甲磺酸多沙唑嗪的合成路线原发性轻-中度高血压，及伴有良性前列腺肥大的高血压患者。对于单用一种药物难以控制血压的患者，多沙噻嗪可以与噻嗪类利尿剂及β-受体阻滞剂、钙离子拮抗剂或者血管紧张素转换酶抑制剂合用。
有关甲磺酸多沙唑嗪的概述、合成路线、用途、用法用量、药代动力学、不良反应等是由Chemicalbook的鲍泉编辑整理。（2016-04-09）1. 成人常用量 口服，起始剂量1mg，每天一次，1-2周后根据临床反应和耐受情况调整剂量；首剂及调整剂量时宜睡前服。维持量为1-8mg，每日1次，但超过4mg 易引起体位性低血压。国外研究资料提示本品最大使用剂量至16mg/日。
2．小儿剂量 尚未确定。本品口服药，口服生物利用度为 62%～69%, 蛋白结合率 98%～ 99%, 达峰时间 1. 7 ～ 3. 6小时 , 消除半衰期 16 ～ 22 小时 , 在肝脏代谢 , 约65%的药物以代谢物经粪消除, 仅约 5% 以原型由尿排除。可能会有头晕、口干、头痛、心悸、乏力,其症状均为轻度, 能忍受, 大约在1周内消失, 无需特殊处理。未见体位性低血压发生。对本品过敏者禁用。在治疗高血压的上市后经验中，有心动过速、心悸、胸痛、心绞痛、心肌梗塞、脑血管意外和心律失常等报道，但一般来说，此与不用多沙噻嗪者可能发生的症状无法区别。应用本品可能影响驾驶员和机械操作人员的工作能力，尤其是初始用药阶段。外观： 白色或类白色结晶性粉末有关物质： ≤1.0%干燥失重： ≤1.0%炽灼残渣： ≤0.1%重金属： ≤10ppm含量： ≥99.0%治疗高血压。