消旋卡多曲

消旋卡多曲又称醋托啡烷、丰海停、乐度、杜拉宝，是一种新的作用机制的抗腹泻药，直接抑制肠道过度分泌，快速改善腹泻症状，治疗小儿轮状病毒性腹泻疗效显著，能明显缩短病程、减少患儿的痛苦，适用于成人及1月以上婴儿和儿童的急性腹泻，最早由法国的Bioprojet公司研发成功，于1993年首先在法国以商品名Tiorfan上市，上市不久，加拿大儿科协会和美国疾病预防中心(简称CDC)就把消旋卡多曲列入儿童腹泻治疗的必备用药，2011年也列入了中国国家儿科腹泻病治疗共识的推荐用药。目前国内临床一线的儿科医生已经将消旋卡多曲作为临床儿童腹泻治疗的高效安全药物。

消旋卡多曲几乎没有以往抗腹泻药物普遍存在的不良反应，而治疗效果与临床常规用药洛呱丁胺相当。它是第一个应用于腹泻的脑啡肽酶抑制剂，具有较高的特异性抗分泌作用。它通过抑制脑啡肤酶活性，进而抑制水和电解质过度分泌来发挥其抗腹泻作用。高效、作用迅速、治疗指数高，对中枢神经系统、呼吸系统、心血管系统、内分泌系统无明显作用，不引起便秘，是一种安全、有效的抗腹泻药。它可以减少霍乱素或炎症引起的肠道水和电解质的过度分泌，且对肠道基础分泌与安慰剂比较无统计学差异。消旋卡多曲快速起效30分钟内达到有临床意义的脑啡肽酶活性抑制，降低肠道上皮细胞环磷腺苷的浓度减少过度的肠道分泌，且对肠道排空时间与安慰剂比较无显著差异。24小时粪便排出量减少56%，远超过WHO对止泻的临床评价（30%），同时消旋卡多曲导致的继发便秘和腹胀显著低于传统止泻治疗药物(抗动力药物)。消旋卡多曲是一个前体药物，由于其亲脂性强，很容易从胃肠内吸收，起效迅速。
消旋卡多曲被胃肠道内的组织脂酶代谢为它的活性成分，这种活性代谢物为脑啡肽酶的有效抑制剂，能保护内源性脑啡肽免受破坏，因而延长了生理抗分泌作用的效应，这就使腹泻时水、电解质的过度分泌得到快速控制。
1、吸收: 本品口服后能迅速吸收,对血浆中内啡肽酶的抑制作用在30分钟时出现。对酶抑制作用的强度与用药剂量相关。当用药剂量为1.5mg/Kg时,2.5小时后对酶的抑制作用达到峰值(对酶的抑制作用达到90%),对酶的抑制作用持续8小时左右,t1/2约为3小时。
2、分布: 本品组织分布较少,仅有1%的药物分布到组织中。血浆蛋白结合率达90%(主要与白蛋白结合)。
3、代谢: 本品进入体内后,迅速转变为其活性代谢物Thiorphan,即(±)N-(1-氧-2-巯甲基-3-苯丙基)甘氨酸,然后转变为无活性代谢物二硫化物和巯甲醚，最后经尿、粪便及肺排泄。24小时时92%的药物从尿液和粪便中消除，无体内蓄积或快速免疫。本品在成人体内对细胞色素P450酶系无诱导作用。
4、消除: 放射标记法研究发现,本品主要通过粪便和尿排泄。重复给药不会改变本品的药代动力学特性。饮食延长脑啡肽酶抑制作用的出现时间,但对峰高和药时曲线下面积(AUC)无影响。口服，每日三次，每次按每公斤体重服用1.5m；单日总剂量应不超过每公斤6mg。连续服用不得超过7天。必要时给与口服补液或静脉补液联合使用。
推荐剂量：
1、婴儿服用剂量：1～9月龄（体重＜9kg），每次10mg，每日三次；9~30月龄（体重9～13kg），每次20mg，每日三次。
2、儿童服用剂量：30月龄～9岁（13kg~27kg），每次30mg，每日三次；9岁以上（体重＞27kg），每次60mg，每日三次。有文献报道,灵长类动物服用治疗剂量100倍的消旋卡多曲12个月,未发现任何毒性反应。小鼠以50mg/Kg(2次/天)的剂量腹腔注射消旋卡多曲10天,在用药期间及停药后,未发现有毒性反应。1、红霉素、酮康唑等细胞色素酶P450-3A4抑制剂可能减少消旋卡多曲的代谢，增加毒性。
2、利福平等细胞色素酶P450-3A4诱导剂可能降低消旋卡多曲的抗腹泻作用。1、中枢神经系统有急性腹泻患者治疗时出现头晕、不适和头痛。
2、内分泌乒代谢系统有炎症水样腹泻的儿童患者用药后出现持续性低钾血症的报道。
3、胃肠道少见，有发生反跳性便秘的报道，罕见肠梗阻。儿童用药后可见呕吐症状。
4、偶见嗜睡、皮疹、恶心和腹痛等。

1.苯甲醛与丙二酸二乙酯经缩合、还原、水解得苄基丙二酸，与多聚甲醛、二乙胺反应得到的苄基丙烯酸再与硫代：乙酸加成，最后与甘氨酸苄酯对甲苯磺酸盐缩合得消旋卡多曲，总收率66％。
2.用2-[(乙酰硫)甲基]-3-苯基丙酸为起始原料，经酰氯化反应生成2-[(乙酰硫)甲基]-3-苯基丙酰氯，再与甘氨酸苄酯对甲苯磺酸盐经缩合反应生成消旋卡多曲。
3.选用氯苄作为起始原料，在乙醇钠的乙醇溶液中与丙二酸二乙酯反应得到苄基丙二酸二乙酯；苄基丙二酸二乙酯在氢氧化钠水溶液中水解成苄基丙二１酸，再与多聚甲醛反应得到2-[(乙酰硫)甲基]-3-苯基丙酸。苯甲醇、甘氨酸、对甲苯磺酸在110-115℃下反应6h，经后处理得到中间体甘氨酸苄酯对甲苯磺酸盐。最后，中间体2-[(乙酰硫)甲基]-3-苯基丙酸与甘氨酸苄酯对甲苯磺酸盐在缩合剂DCC、HOBT的作用下经缩合反应，得到消旋卡多曲。

消旋卡多曲由法国 Bioproject 公司开发，化合物及用途最早专利号为EP38758，专利授权日为1980年4月17日。本品未在我国申请专利，根据《专利法》和《药品行政保护条例》，该药不受中国专利保护，也不存在行政保护问题。抗腹泻药