噻肟单酰胺菌素

噻肟单酰胺菌素

中文名称噻肟单酰胺菌素
中文同义词卡芦莫南;噻肟单酰胺菌素;卡鲁莫南;卡卢莫南;[2S-[2Α,3Α(Z)]]-[[[2-[[2-(氨基羰氧甲基)-4-氧代-1-磺基-3-吖丁啶基]氨基]-1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-氧代亚乙基]氨基]氧]乙酸;化合物 T20751
英文名称CARUMONAM
英文同义词CARUMONAM;Acetic acid, [[(Z)-[2-[[(2S,3S)-2-[[(aminocarbonyl)oxy]methyl]-4-oxo-1-sulfo-3-azetidinyl]amino]-1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-oxoethylidene]amino]oxy]-;Acetic acid, [[[2-[[2-[[(aminocarbonyl)oxy]methyl]-4-oxo-1-sulfo-3-azetidinyl]amino]-1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-oxoethylidene]amino]oxy]-, [2S-[2α,3α(Z)]]-;AMA 1080;Antibiotic Ro 17-2301;Ro 17-2301;(2S)-2α-(Carbamoyloxymethyl)-3α-[[(Z)-(2-amino-4-thiazolyl)[(carboxymethoxy)imino]acetyl]amino]-4-oxoazetidine-1-sulfonic acid;[[[(Z)-2-[[(2S)-2α-[[(Aminocarbonyl)oxy]methyl]-4-oxo-1-sulfoazetidin-3α-yl]amino]-1-(2-aminothiazol-4-yl)-2-oxoethylidene]amino]oxy]acetic acid
CAS号87638-04-8
分子式C12H14N6O10S2
分子量466.4
EINECS号
相关类别β-内酰胺类抗生素;抗生素;药物
Mol文件87638-04-8.mol
结构式噻肟单酰胺菌素 结构式

噻肟单酰胺菌素 性质

比旋光度D26 -45° (c = 1 in DMSO)
密度2.13±0.1 g/cm3(Predicted)
酸度系数(pKa)-0.43±0.60(Predicted)

噻肟单酰胺菌素 用途与合成方法

噻肟单酰胺菌素主要用于敏感的革兰氏阴性菌引起的肺炎、胸膜炎、胆道、腹腔、骨和关节感染、皮肤软组织感染,尤其是尿路感染、败血症等。当青霉素、头孢菌素、氨基苷类药物无疗效时,应用本品往往有效。
化学性质 
无色粉末。[α]D26-45°(C=1,二甲亚砜)
用途 
单环β-内酰胺类抗生素。抗菌谱和氨典南相似,对革兰阴性菌有较高的抑菌活性,抗绿脓杆菌的作用较氨典南和头孢他定稍差但比其它抗生素为好,对肺炎杆菌有高效,对庆大霉素和第三、四代头孢菌素耐药的细菌也有效。对各种细菌产生的伊内酰胺酶非常稳定,对染色体或质粒介导的β-内酰胺酶稳定。用于敏感菌所引起的败血症、慢性呼吸道感染、胆管炎,腹膜炎、慢性支气管炎、膀胱炎等。
生产方法 
方法1:消旋化合物(I)(50.2g,171mmo1)和二(对甲苯酰基)-D-酒石酸(34.5g,86.lmmo1)溶于128ml热乙腈。过滤,滤液于室温下放置过夜。过滤收集析出的结晶,用冷乙腈洗,并用乙腈重结晶,得光学活性的化合物(3S,4S -I)和酒石酸所成的盐(1:1),为无色结晶,40.6g,收率70%,熔点166~169℃,[α] D26+70.1°(C=0.9,甲醇)。将该盐(17.8g,26.2mmo1)悬浮于100ml水和200ml四氢呋喃的混合液中,在冰浴冷却葙搅拌下,加入碳酸氢钠(6.6g,78.6mmo1)和氯甲酸苄酯(5.4g,3l.6mmo1)。在冰浴冷却下搅拌lh,再在室温下搅拌1h。反应液减压浓缩后,再用200ml水和400ml乙酸乙酯稀释。分出有机层,水层用200ml乙酸乙酯提取。提取液和有机层合并,依次用5%碳酸氢钠水溶液、盐水、lmol/L盐酸和盐水洗,干燥。蒸发至干,固体剩余物用乙醚洗后,再用乙酸乙酯-己烷(1:1)重结晶。得无色结晶的化合物(II),收率47%,熔点120~121℃,[α]D23+24.7°(C=1,氯仿)。
化合物(II)(12.0g,30rnmo1)溶于500ml四氢呋喃,在冰浴冷却和搅拌下,加入硼氢化钠(2.65g,70mmo1)在250m1水的溶液。加毕,在室温下搅拌5h。减压蒸出四氢呋喃,浓缩液用水稀释。过滤收集产生的沉淀,水洗,乙酸乙酯重结晶。得化合物(Ⅲ),收率76%,熔点137~138℃,[α]D23+40.1。(C=1,甲醇)。
化合物(Ⅲ)(400mg,1mmo1)溶于8ml二氯甲烷,在冰浴冷却和搅拌下,加入氯磺酰基异氰酸酯(0.09ml,1mmo1),搅拌30min。再加入0.09ml氯磺酰基异氰酸酯,再搅拌10min。加入280mg亚硫酸钠在6ml水的溶液,在室温下搅拌1h。加入二氯甲烷稀释,分出有机层,用盐水洗,干燥。减压浓缩,剩余物用乙醚浸渍,过滤收集结晶。得化合物(Ⅳ),直接用于下步反应。将化合物(Ⅳ) (1.0mmo1)、过二硫酸钾(1.4~4.0mmo1)和磷酸一氢钾(1.3~2.0mmo1)加入乙腈和水(2:1,30m1)的混合液中,在油浴(80~95℃)加热搅拌1~3h。减压蒸出乙腈,浓缩液用乙酸乙酯提取。提取液依次用碳酸氢钠水溶液和盐水洗,干燥。减压浓缩,剩余物柱层析或重结晶提纯。得无色针状结晶的化合物(V),收率74%,熔点19l~192℃,[α]D23+60.6°(C=1,甲醇)。
化合物(V)(293mg,1mmo1)溶于10ml二氧六烷,在搅拌下加入三氧化硫-吡啶复合物(477mg,3mmo1),在室温下搅拌14h。蒸出溶剂,加入20ml水和20ml[Dowex 50W(Na+型),在室温下搅拌1h。过滤除去树脂,滤液减压浓缩。浓缩液用20ml Amberlite XAD-2层析,用配比缓慢变化乙醇水溶液(1%~10%)洗脱。洗脱液冻干后,得270mg无色粉末状的化合物(Ⅵ),收率64%,[α]D23+29.4°(C=0.7,水)。
化合物(Ⅵ)(422mg,1mmo1)和422mg 10%钯-炭催化剂悬浮于10ml水和10ml四氢呋喃中,在室温下常压氢化1h。滤去催化剂,滤液用冰浴冷却,在搅拌下加入碳酸氢钠(202mg,2.4mmo1)和2-(2-氯乙酰氨基噻唑-4-基)-(Z)-2-(4-硝基苄氧羰基甲氧基亚氨基)乙酰氯盐酸盐(614mg,1.2mmo1),搅拌30min。用1mol/L盐酸调Ph值至5。减压浓缩至约30ml,再加入10ml四氢呋喃稀释,然后加入194mg N-甲基二硫代氨基甲酸钠,在室温下搅拌1h。再加入194mg N-甲基二硫代氨基甲酸钠,在室温下再搅拌1h。蒸出四氢呋喃,剩余溶液用乙醚洗后,减压浓缩。剩余物用200m1.Amberlite XAD-2层析,用配比逐渐变化的乙醇水溶液(0~20%)洗脱。洗脱液冻干,得500mg淡黄色粉末状的化合物(Ⅶ),收率76%,[α]D26+10.1°(C=1,水)。
化合物(Ⅶ)(500mg,0.75mmo1)、碳酸氢钠(71.4mg)和10%钯-炭催化剂(300mg)悬浮于20ml水和21ml四氢呋喃的混合液中,在室温下常压氢化1.5h。滤去催化剂,滤液减压浓缩后,用3mol/L盐酸(0.83m1)处理。然后用140ml Amberlite XAD-2层析,用配比逐渐变化的乙醇水溶液(0~5%)洗脱。洗脱液冻干后,得无色粉末。将该粉末悬浮于4.5ml水,在5℃下放置过夜。过滤收集结晶,冷水洗,得280mg无色结晶的卡芦莫南,收率75%,[α]D264-46.3°(C=1,二甲亚砜)。
方法2:以下列化合物为原料,经下列反应得到。

安全信息

MSDS信息

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