恩他卡朋

恩他卡朋是一种抗帕金森病药，由瑞典的Orion Pharma公司研发成功，为高选择性强效儿茶酚氧位甲基转移酶 (COMT)抑制剂，很少穿透血-脑脊液屏障，主要在肠道起作用。剂量相关性地降低血清和脑的3-OMD水平，并提高脑中左旋多巴、多巴胺和DOPAC的水平和显著减少提高纹状体多巴胺浓度所需的剂量。左旋多巴和卡比多巴与COMTI合用可以显著地增加左旋多巴的生物利用度(3～4倍)。红细胞中COMTI的活性可逆，在800mg剂量时，最大抑制活性可达82%，故恩他卡朋与左旋多巴和卡比多巴合用可用于原发性帕金森病的辅助治疗。本品口服吸收迅速，其生物利用度呈剂量依赖性，范围为30%～45%。在5～800 mg的范围内，恩他卡朋(简称：Ent)的药动学呈线性，血浆峰浓度与AUC及剂量相关。食物不影响本品的吸收，98%Ent与血浆中的白蛋白结合，很少分布到组织。在帕金森病患者(简称：PD)中，需同时服用左旋多巴/卡比多巴，Ent的峰浓度在1～2h内到达。Ent透过血脑屏障率低，血浆消除半衰期是1.5～3.5h。口服后，Ent(E-构型)在血液中代谢成Z-异构体并存在于血浆和红细胞中。Z-异构体对临床疗效影响不大，其药-时曲线与Ent极为相似。Z-Ent占总的AUC大约5%。Ent和Z-Ent在肝中经葡萄糖酸化。Ent代谢后:10%在尿中排泄，90%的Ent在粪便中排泄，仅0.2%在尿中以原形药物排出。同时服用左旋多巴的PD患者，口服Ent 200 mg后消除半衰期约1 h，体内无积蓄。
药动学研究显示，在健康人及PD患者中，Ent能增加左旋多巴的生物利用度。在短期服用Ent的PD患者中左旋多巴AUC增加25%，而长期服用Ent可增加到50%。3-OMD的AUC相对减少60%。在这些研究中发现，左旋多巴的血浆达峰时间会延长。单剂量服用恩他卡朋(不同时服用左旋多巴/卡比多巴)，在肝病患者中，患者的AUC和cmax是正常肝功能患者的2倍。所以应调整患者的用药剂量。在中度和轻度的肾病患者中不必调整用药剂量。接受透析的肾病患者可延长给药间隔。

恩他卡朋的不良反应：
①常见有腹泻、帕金森病症状加重、体位性低血压等。 本品可使尿液变成红棕色，但这种现象无害。
②罕见有肝酶升高；大剂量可出现中枢神经系统反应，幻觉、谵妄及精神病样反应。

Entacapone (OR-611) 抑制儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)活性，IC50为151 nM。Entacapone 是一种 FTO demethylation 的抑制剂，IC50为3.5 μM，可用于代谢紊乱的研究。

Target	Value
COMT ()	151 nM

Entacapone在不同组织中抑制catechol-O-methyltransferase(COMT)的IC50值大体相似，包括肝脏，十二指肠, 肾脏和肺, 但是entacapone在这些组织中抑制效果比tolcapone更好。 Entacapone (< 100 μM)可以有效抑制α-syn和β-amyloid (Aβ) 齐聚反应和原纤维生成同时可以保护PC12细胞免受这两种蛋白聚集诱导的细胞外毒性 。

结晶，熔点162--163℃。为COMT抑制剂，用于治疗帕金森病。1.83g 3，4-二羟基-5-硝基苯甲醛和1.5g N，N-二乙基氰基乙酰胺和催化量的哌啶乙酸盐溶于40ml干燥乙醇中，搅拌过夜，得2.23g粗品，收率73%，熔点153～156℃。
在90℃下加热，将3.0kg粗品溶于含80gHBr(或40gHCl)的8.0kg乙酸(或甲酸)中。缓慢冷却到20℃，并在此温度搅拌20h，然后在15℃搅拌6h。过滤收集析出的结晶，先小心地用冷的(4℃)1L甲苯-乙酸(1：lv/v)的混合液洗，再用1L的冷甲苯洗。在真空和45℃下干燥，得2.4kg结晶性的纯的恩他卡朋，收率80％，熔点162--163℃。