氟伐他汀
| 中文名称 | 氟伐他汀 |
|---|---|
| 中文同义词 | 氟伐他汀;7-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸钠;富伐他丁;7-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸;氟伐地汀;氟伐他汀杂质C;HMG-COA还原酶抑制剂(FLUVASTATIN SODIUM) |
| 英文名称 | Fluvastatin |
| 英文同义词 | FLUVASTATIN;FLUVASTATIN NA;FLUVASTATIN SODIUM;METHYL-(+/-)-(E)-7-[3'-(4-FLUOROPHENYL)-1'-(1-METHYLETHYL)INDOL-2'-YL]-3,5-DIHYDROXY-6-HEPTENOATE;FLUVASTATIN[METHYL-(±)-(E)-7-[3’-(4”-FLUOROPHENYL )-1’-(1”-METHYLETHYL)INDOL-2’-YL]-3,5- DIHYDROXY-6- HEPTENOATE ];FluvastatinC24H26FN04;(3S,5R,E)-7-(3-(4-fluorophenyl)-1-isopropyl-1H-indol-2-yl)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid;Lipaxan |
| CAS号 | 93957-54-1 |
| 分子式 | C24H26FNO4 |
| 分子量 | 411.47 |
| EINECS号 | 695-664-7 |
| 相关类别 | 原料;细胞生物学试剂;原料;AROMASIN;Isotopically Labeled Pharmaceutical Reference Standard;API;Fluvastatin;Indoles and derivatives;(intermediate of fluvastatin);Intermediates & Fine Chemicals;Pharmaceuticals |
| Mol文件 | 93957-54-1.mol |
| 结构式 |  |
氟伐他汀 性质
| 熔点 | 193.9-196.9 °C |
|---|---|
| 沸点 | 681.8±55.0 °C(Predicted) |
| 密度 | 1.23±0.1 g/cm3(Predicted) |
| 储存条件 | 2-8°C |
| 溶解度 | 水 25 mg/ml DMSO 100 mg/ml 乙醇 25 mg/ml |
| 形态 | 粉末 |
| 酸度系数(pKa) | 4.27±0.10(Predicted) |
| CAS 数据库 | 93957-54-1(CAS DataBase Reference) |
| EPA化学物质信息 | 6-Heptenoic acid, 7-[3-(4-fluorophenyl)-1-(1-methylethyl)-1H-indol-2-yl]- 3,5-dihydroxy-, (3R,5S,6E)-rel- (93957-54-1) |
氟伐他汀(fluvastatin)是第一个全化学合成的降胆固醇药物，为羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，可将HMG-CoA转化为3-甲基-3, 5-二羟戊酸。与已上市的天然或半合成HMG-CoA还原酶抑制剂洛伐他汀、新伐他汀和普伐他汀相比，氟伐他汀具有结构相对比较简单、作用具有选择性和不良反应发生率低等优点，是一种优良的降血脂药。
以上信息由Chemicalbook的亚林编辑整理。与以往的 HMG-CoA 还原酶抑制剂不同，氟伐他汀不是从真菌代谢产物中提取出来，而是全合成的产品，因此具有以下几个特点：(1)只作用于肝脏，在血液循环中暴露的时间短，因此对周围组织的不良反应小；(2)半衰期短，蛋白结合率高，在血浆中不存在代谢产物，生物利用度和药代动力学不受食物的影响；(3) 亲水性强，不能透过血脑屏障，无神经系统的不良反应。
吸收：健康志愿者空腹服用氟伐汀钠后，吸收迅速、完全(98%)。若餐后服用，吸收减慢。服用氟伐汀钠胶囊20mL或40mL后，1h达到血浆峰浓度。其血浆峰浓度分别约为：140和365ng/mL。
分布：表观分布容积(Vz /f)为330 L。超过98 %的循环药物与血浆蛋白结合，此与血药浓度无关。
代谢：(1)氟伐他汀的体内代谢，氟伐他汀是一类快速和完全代谢的药物，肝脏是其主要的代谢器官。氟伐他汀的主要代谢途径是β氧化，吲哚环5、6位的羟化和1位异丙基的丢失。循环血液中的主要成分为氟伐他汀以及无药理活性的N -去异丙基-丙酸代谢物。羟化的代谢物具有药理活性，却并非全身循环。(2)氟伐他汀在人肝微粒体中的体外代谢，在人肝微粒体中，氟伐他汀钠主要被细胞色素（CYP2C9）亚族代谢，产生三种代谢产物，即5、6位羟化产物和N-去异丙基产物。1. 消胆胺能增强本品降胆固醇效能。
2. 与西咪替丁、雷尼替丁或奥美拉唑同用，可使本品血浓度升高，清除率下降。
3. 与利福平同用则降低本品血药浓度，增加清除率。
4. 与地高辛合用，可使地高辛血浓度升高。氟伐他汀为人工合成品，化学结构类似普伐他汀，降胆固醇作用机制与其他同类药物相同。实验证明，在体外抑制HMG-CoA还原酶和体内抑制胆固醇的生成作用强于洛伐他汀。用药后4周达到最大疗效，继续用药疗效稳定。用于动物脂肪和胆固醇饮食所致的高胆固醇血症(Ⅱa和Ⅱb)的治疗。氟伐他汀的活性成分为氟伐他汀钠。其合成路线如下：
图1为人工合成氟伐他汀钠路线图。
参考资料：李玉龙,刘菊. 氟伐他汀钠的合成工艺研究[J],药物资讯, 2012, 1, 1-5。遮光，密闭保存。氟伐他汀钠的不良反应较少见，偶有腹泻、腹胀、便秘、消化不良、恶心、呕吐、皮疹、血清转氨酶升高，停药后很快恢复。如长期大剂量使用，可引起血浆胆固醇过度降低，出现疲倦、反应迟钝、头晕等副作用。一般只用于中、重度高脂血症，不用于单纯性高甘油三酯血症。服药前查肝功能，服药后每2周查1次肝功能，发现转氨酶上升，立即停药。活动型肝炎、重症肝炎、孕妇、哺乳期妇女禁用。与树脂类药物合用时要注意间隔4小时，避免药物与树脂结合而降低生物利用度。给药前曾用过利福平的患者，将降低氟伐他汀的生物利用度50%。（1）虽然本品仅小部分药物经CYP3A4代谢，CYP3A4抑制剂对其体内浓度影响较小，但仍应慎用。
（2）注意病人使用本品时的肌肉痛、触痛，突然衰弱，尤其伴有不适和发热，如发现肌酐磷酸激酶(CPK)水平升高或肌痛即停止给药。
（3）如果发现脓毒病，低血压，大手术，创伤及严重代谢、内分泌、电解质紊乱，无法控制的癫癎等造成的横纹肌溶解和肾衰必须停止服药。
（4）肝损害，肝功不正常者禁用。
（5）给药前或给药期间必须进行肝功测定。
（6）消胆胺可加强本品的药理活性。
（7）西咪替丁、雷尼替丁、奥美拉唑使本品Gmax 和AUC显著升高，血浆清除率下降。
（8）氟伐他汀与利福平同时使用则降低血药浓度，清除率升高。
（9）本品使地高辛Gmax升高，给药时应注意监护。
以上信息由Chemicalbook的亚林编辑整理。与以往的 HMG-CoA 还原酶抑制剂不同，氟伐他汀不是从真菌代谢产物中提取出来，而是全合成的产品，因此具有以下几个特点：(1)只作用于肝脏，在血液循环中暴露的时间短，因此对周围组织的不良反应小；(2)半衰期短，蛋白结合率高，在血浆中不存在代谢产物，生物利用度和药代动力学不受食物的影响；(3) 亲水性强，不能透过血脑屏障，无神经系统的不良反应。
吸收：健康志愿者空腹服用氟伐汀钠后，吸收迅速、完全(98%)。若餐后服用，吸收减慢。服用氟伐汀钠胶囊20mL或40mL后，1h达到血浆峰浓度。其血浆峰浓度分别约为：140和365ng/mL。
分布：表观分布容积(Vz /f)为330 L。超过98 %的循环药物与血浆蛋白结合，此与血药浓度无关。
代谢：(1)氟伐他汀的体内代谢，氟伐他汀是一类快速和完全代谢的药物，肝脏是其主要的代谢器官。氟伐他汀的主要代谢途径是β氧化，吲哚环5、6位的羟化和1位异丙基的丢失。循环血液中的主要成分为氟伐他汀以及无药理活性的N -去异丙基-丙酸代谢物。羟化的代谢物具有药理活性，却并非全身循环。(2)氟伐他汀在人肝微粒体中的体外代谢，在人肝微粒体中，氟伐他汀钠主要被细胞色素（CYP2C9）亚族代谢，产生三种代谢产物，即5、6位羟化产物和N-去异丙基产物。1. 消胆胺能增强本品降胆固醇效能。
2. 与西咪替丁、雷尼替丁或奥美拉唑同用，可使本品血浓度升高，清除率下降。
3. 与利福平同用则降低本品血药浓度，增加清除率。
4. 与地高辛合用，可使地高辛血浓度升高。氟伐他汀为人工合成品，化学结构类似普伐他汀，降胆固醇作用机制与其他同类药物相同。实验证明，在体外抑制HMG-CoA还原酶和体内抑制胆固醇的生成作用强于洛伐他汀。用药后4周达到最大疗效，继续用药疗效稳定。用于动物脂肪和胆固醇饮食所致的高胆固醇血症(Ⅱa和Ⅱb)的治疗。氟伐他汀的活性成分为氟伐他汀钠。其合成路线如下：
图1为人工合成氟伐他汀钠路线图。
参考资料：李玉龙,刘菊. 氟伐他汀钠的合成工艺研究[J],药物资讯, 2012, 1, 1-5。遮光，密闭保存。氟伐他汀钠的不良反应较少见，偶有腹泻、腹胀、便秘、消化不良、恶心、呕吐、皮疹、血清转氨酶升高，停药后很快恢复。如长期大剂量使用，可引起血浆胆固醇过度降低，出现疲倦、反应迟钝、头晕等副作用。一般只用于中、重度高脂血症，不用于单纯性高甘油三酯血症。服药前查肝功能，服药后每2周查1次肝功能，发现转氨酶上升，立即停药。活动型肝炎、重症肝炎、孕妇、哺乳期妇女禁用。与树脂类药物合用时要注意间隔4小时，避免药物与树脂结合而降低生物利用度。给药前曾用过利福平的患者，将降低氟伐他汀的生物利用度50%。（1）虽然本品仅小部分药物经CYP3A4代谢，CYP3A4抑制剂对其体内浓度影响较小，但仍应慎用。
（2）注意病人使用本品时的肌肉痛、触痛，突然衰弱，尤其伴有不适和发热，如发现肌酐磷酸激酶(CPK)水平升高或肌痛即停止给药。
（3）如果发现脓毒病，低血压，大手术，创伤及严重代谢、内分泌、电解质紊乱，无法控制的癫癎等造成的横纹肌溶解和肾衰必须停止服药。
（4）肝损害，肝功不正常者禁用。
（5）给药前或给药期间必须进行肝功测定。
（6）消胆胺可加强本品的药理活性。
（7）西咪替丁、雷尼替丁、奥美拉唑使本品Gmax 和AUC显著升高，血浆清除率下降。
（8）氟伐他汀与利福平同时使用则降低血药浓度，清除率升高。
（9）本品使地高辛Gmax升高，给药时应注意监护。