维格列汀

维格列汀(vildagliptin)是继西他列汀(sitagliptin)后的又一个口服给药的二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂，由瑞士诺华(Novartis)制药有限公司，2008年获准在欧盟上市，用于治疗2-型糖尿病。
糖尿病是一种慢性代谢性疾病，患病率逐年上升，2型糖尿病是多基因遗传因素和环境因素共同作用的复杂疾病。
二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂是一类新型的抗糖尿病药物，通过诱导促进胰岛素的生物合成和分泌、抑制β细胞凋亡、抑制高血糖素的分泌、减少食物摄取等多种机制发挥降血糖作用，且在控制血糖的同时能逆转糖尿病患者胰岛功能不断恶化的状况，显示了良好的应用前景。维格列汀是二肽基肽酶抑制剂的一个代表药物，在临床研究中无论单独用药还是联合二甲双胍和胰岛素用药，均显示了良好的抗糖尿病作用以及耐受性。
以上信息由chemicalbook的卢悦编辑整理。维格列汀是一种具有选择性、竞争性、可逆的DPP24抑制剂。葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)和胰高血糖素样多肽21(GLP21)是维持体内葡萄糖浓度的重要激素，都具有肠促胰岛素作用。2型糖尿病患者GIP的促胰岛素分泌作用受损，仅有GLP21能发挥促胰岛激素分泌作用，它通过作用于胰岛β细胞膜上的受体，促进胰岛素的分泌。GLP21还可抑制胰高血糖素的分泌以及抑制胃排空从而增加饱足感(抑制食欲)。DPP24与蛋白结合存在于许多组织中，如肾、肝、小肠膜的刷状边缘、胰管、淋巴细胞、内皮细胞，其能通过水解GLP21的N端第2位丙氨酸迅速使其失活。本品通过与DPP24结合形成DPP24复合物而抑制该酶的活性，在提高GLP21浓度，促使胰岛β细胞产生胰岛素的同时，降低胰高血糖素浓度，从而降低血糖。且对体重无明显影响。L-脯氨酸经二碳酸二叔丁酯保护氨基，再在1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)作用下与氨气发生羰基氨基化反应，然后用盐酸脱去Boc保护基得L-脯氨酰胺（中间体4），L-脯氨酰胺经氯乙酰氯酰化得(S)-N-氯乙酰基-2-氨甲酰基吡咯烷(中间体2)，经脱水得(S)-N-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷(中间体3)，最后与3-氨基-1-金刚烷醇(4)发生亲核取代反应制得维格列汀。

图1为L-脯氨酰胺制备维格列汀的化学反应路线图。1.最常见的不良反应为头痛、鼻咽炎、咳嗽、便秘、眩晕和多汗。极少数用药患者出现了高血压症状，但与该药相关性不能肯定。几乎所有的研究结果证实，使用维格列汀低血糖发生率与使用安慰剂近似。
2.对照实验发现，与噻唑烷二酮类药物相比，使用维格列汀患者头痛、皮疹等不良反应的发生率相近，但因为不良反应终止治疗以及严重不良反应的发生率，都已维格列汀组为低。Vildagliptin (LAF-237)抑制DPP−4，IC50为2.3 nM。

Target	Value
DPP-4 (Cell-free assay)	2.3 nM

Vildagliptin是最稳定的DPP-IV抑制剂，结合DPP-IV的S1-和S2-催化位点，能够模拟P-1位点过渡态。

Vildagliptin(以10 μmol/kg口服给药)是一种有效的，口服具有活性的血浆DPP-IV活性抑制剂，在肥胖的雄性Zucker大鼠体内，口服葡萄糖耐量试验(OGTT)中增加GLP-1的水平。在肥胖的雄性Zucker大鼠体内，Vildagliptin以10 μmol/kg口服给药，显著降低血糖波动，并刺激胰岛素分泌。Vildagliptin (1 μmol/kg, po)给药大约2小时后，对血浆DPP-IV活性具有最大抑制(95%)，而给药后30分钟内，对DPP-IV的抑制>50%，并且抑制作用在食蟹猴体内持续10小时以上。 Vildagliptin(60 mg/kg) 通过增加β细胞复制并减少细胞凋亡，增加胰腺β细胞量，并且增加的β细胞量在vildagliptin洗脱后维持12天。在链脲霉素(STZ)诱导的糖尿病成年雄性Sprague Dawley大鼠体内，Vildagliptin以10 mg/kg的剂量给药32周，防止神经纤维损失。