曲昔匹特

曲昔匹特(rtxoip 记e,3,4,5一三甲氧基一N一3一呱咤基一苯甲酞胺)是由南朝鲜 Kyorin开发与试制的一种防御因子增强型抗溃疡新药 ,对各种试验性溃疡均有抑制作用,其药理作用主要表现为增加胃部前列腺素的量,增加胃部血流量,调整 胃粘膜的成分使其正常化；同时该药与 H-2受体拮抗剂合用能增强其抗溃疡效果,并能使溃疡消除；其主要用于胃溃疡的治疗，同时还能改善急性胃炎及慢性胃炎急性发作期的胃粘膜病变（糜烂、出血、发红、浮肿)。以 3, 4, 5-三甲氧基苯甲酸或其酯和3-氨基吡啶缩合 ,然后中压催化氢化而制得。合成的路线如图1。

图1为曲昔匹特的合成路线
操作步骤如下：在装有机械搅拌、回流冷凝器、加液漏斗的 250m l三颈瓶中加入 3, 4, 5-三甲氧基苯甲酸 8.5g( 0.04 mol) ,氯仿50ml,吡啶10.5g ( 0.133 m ol ) ,加热到 30-40°C,搅拌 ,在10min内滴加三氯氧磷 3.4g ( 0.022 mo l) ,升温 ,在 60-70°C反应 1 h后降温到 50°C。在此温度下滴加由3-氨基吡啶3.8 g( 0.04 mol)和氯仿 20m l组成的溶液 ,约 20min加毕 ,再回流 40 min,然后在 50°C加水40 ml,减压蒸馏出氯仿、水和吡啶 ,得到的固状物用150 ml 水搅拌成混浊液 ,用 Na HCO3 中和到pH= 8,冷却 ,析晶 , 过滤 ,得产品3, 4, 5-三甲氧基 -N-3-吡啶基苯甲酰胺，取 3, 4, 5-三甲氧基 -N-3-吡啶基苯甲酰胺 3. 0 g(约 0. 01 mol) ,乙醇 30 ml,水 9m l,浓盐酸 1. 2m l, 5% Pd-C, 1. 0 g ,放入高压釜中 ,在 60-70°C,最高压力为 5 MPa下氢化 2 h,至不吸氢为止,冷却,滤除催化剂,减压蒸除乙醇,得无色至淡黄色固体,所得粗产品用稀NaHCO3中和到pH为8-9,收集沉淀 ,过滤 ,得到本品。曲昔匹特对各 种试验性溃疡模型均具有抑制作用。曲昔匹特能抑制大鼠乙醇、水浸应激、幽门结礼应激、利血平、消炎痛、阿斯匹林、失血、氢化可的松等诱发的演疡,呈现明显 防治作用。国产曲昔匹特对大鼠水浸应激、乙酸烧灼及 幽 门结扎的溃疡也均具 有明 显防治作用,其疗效按剂量计算等同于,甚至超过西咪替丁。曲昔 匹特抗溃疡作用机理,主要是促进胃冶疡部位的修复。(1)本品能促进胃枯膜再生和溃疡底部胶原纤维的发生,从而使溃疡修复,促进漫性溃疡愈合。(2)增加胃粘膜血流量的作用,其增加血流量作用强于另一 抗溃疡药合欢香叶(gefrate),特别是能使失血的胃粘膜及乙酸溃疡边缘部粘膜血流增加。(3)激活胃枯膜化谢作用:能使大鼠胃粘膜 氧耗量及ATP含量增加,激活胃枯膜能量代谢,特别是对血流减少的演疡边缘部位粘膜,此种作用更强。(4)对胃粘膜组成成分正常化作用,增加大鼠胃粘膜的粘多糖含量,14C-葡 萄糖胺参入胃粘膜增加,能抑制由抗炎药或应激引起的枯多糖减少,增强胃粘膜屏障。(5)增加胃粘膜内前列腺素含量,因而增强对胃粘膜保护作用。
总之，本品具有明显的抗溃疡作用,其作用机制与H2一受体阻断剂西咪替丁等不同,对胃酸分泌没有影响,而是增强 胃粘膜的防御因子,促进 胃溃疡部的修复口服本品0.1g后吸收和分布迅速，消除半衰期较长，tmax =2.33±0.52h;Cmax=1.07±0.36mg/L;AUC0→int=9.38±1.74mg·h/L; t1/2β=12.52±3.69h。体内过程符合线性动力学。吸收后主要分布在小肠，依次为肝、肾、肺、脾等。相对其原药水溶液的生物利用度为99.6±7.3%。据文献报道，健康成人口服曲昔匹特0.1g，24小时尿中排泄量为给药量的61%。48小时尿中排泄量为给药量的87%。尿中排泄量的98%以上为原型药物。1.胃溃疡。
2.改善急性胃炎及慢性胃炎急性发作期的胃粘膜病变（糜烂、出血、发红、浮肿)。1.孕妇及有妊娠可能的妇女应权衡利弊(治疗的有益方面超过危险性)后，再予投药。
2.哺乳期妇女服用本品期间应停止哺乳。
3.肝、肾功能不全者慎用。
4.小儿应用本品的安全性尚未建立。
5.对本品过敏者禁用。1.消化系统：有时出现便秘，偶有腹部胀满、胸部烧烁、恶心等症。
2.肝脏：有时出现GOT、GPT上升，偶有ALP、γ-GPT上升等肝功能异常。
3.过敏症：偶有瘙痒、皮疹等。
4.其他：偶见头重、全身乏力、心悸等。抗酸药及抗溃疡药。