伊马替尼

伊马替尼（Imatinib）是一种用于治疗费城染色体（Ber－Abl）阳性的慢性骨髓性白血病(简称CML)成人患者的急变期、加速期和干扰素治疗失败后的慢性期的口服药物。CML是一种由于骨髓中干细胞的DNA异常而引起的造血干细胞疾病。DNA异常会产生异常蛋白质，干扰骨髓中白细胞正常生成过程，最终导致白细胞数目的急剧增加。CML分为慢性期、加速期和危象期三个阶段，危象期患者的平均存活肘间只有2-3个月。
伊马替尼对胃肠道间质瘤治疗也有效，有效率在50%左右。诺华公司的伊马替尼 (imatinib ,Glivec)在瑞士获得批准 ,可以作为一线药物用于早期成人慢性粒细胞白血病的治疗 ,也可以用于各类型慢性粒细胞白血病儿童患者。瑞士是第一个批准新增该药上述两项适应证的国家。
2006年7月28日，欧盟医药产品评估局(European Agency for the Evaluation of Medicinal Products，EMEA)推荐诺华的伊马替尼(格列卫)用于治疗两种新适应证——隆突性皮肤纤维肉瘤(dermatofibrosarcoma protuberans，DFSP)和费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病(Ph+ ALL)。这两项适应证的最终批准仍有待欧洲药监局的决定。
此外，诺华宣称，伊马替尼治疗嗜酸细胞增多症(hypereosinophilic syndrome)和系统性肥大细胞增多症(systemic mastocytosis)的申请正处于FDA和EMEA的审批进程之中。
目前该药在欧洲、美国和其他多个国家被批准用于治疗费城染色体阳性的慢性粒细胞白血病(Ph+ CML)和胃肠道间质瘤。伊马替尼是一种新型的2-苯胺嘧啶类酪氨酸激酶抑制剂。可以在细胞水平上有效抑制Bcr-abl酪氨酸激酶的活性，后者是慢性粒细胞性白血病 (CML) Ph染色体异常表达的产物，所以伊马替尼能选择性抑制Ber-abl阳性细胞系细胞及慢性粒细胞性白血病 病人细胞的增殖和诱导其凋亡。此外，伊马替尼还可抑制血小板源生长因子(PDGF)受体、干细胞因子(SCF)、 c-Kit受体的酪氨酸激酶，从而抑制由PDGF和干细胞因子介导的细胞行为，但不影响其他刺激因子，如表皮生长因子等的信号转导。
研究表明,伊马替尼胶囊口服吸收迅速，F为98%，Tmax为2～4 h，PPB 为95%，T1/2为18h。400 mg/d服用，平均Cmax为2.3 mg/L。在肝中代谢，其主要代谢产物N-去甲基哌嗪衍生物的T1/2为40h。重复给药时，伊马替尼的代谢无明显改变，主要以代谢物形式从粪便中排泄。伊马替尼是CYP3A4的底物，又是其他一些细胞色素P450酶，如 CYP1A2、CYP2D6、CYP2C9、 CYP2C19的抑制剂，因此合用其他一些能够抑制或加强此类酶活性的药物时，必须注意调节伊马替尼的剂量。与酮康唑、伊曲康唑、红霉素、克拉霉素等并用时，可使本药Cmax（一次给药后的最大血药浓度）平均增加26%，AUC增加40%。
地塞米松、苯妥因、卡马西平、利福平类、巴比妥类等肝药酶诱导剂可明显降低本药的血浓度。
CYP3A4代谢的底物如辛伐他汀、环孢素、匹莫齐特等与伊马替尼合用时，可因竞争药酶而被增加血药浓度。Imatinib (STI571, CGP057148B, ST-1571)是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，抑制v-Abl、c-Kit和PDGFR的IC50分别为0.6，0.1和0.1 μM。Imatinib (STI571) 可诱导自噬。

Target	Value
PDGFR (Cell-free assay)	100 nM
c-Kit (M-07e cells)	100 nM
v-Abl (Cell-free assay)	600 nM

体外抑制一组酪氨酸和丝/苏氨酸蛋白激酶实验，说明Imatinib有效抑制v-Abl 酪氨酸激酶和PDGFR，IC50 分别为 0.6 和 0.1 μM。Imatinib抑制 野生型 c-kit激酶活性的SLF依赖性激活，IC50约为0.1 μM, 与抑制PDGFR所需的浓度相似。 Imatinib 抑制人类支气管类癌细胞NCI-H727和胰腺类癌细胞 BON-1生长，IC50分别为 32.4 和 32.8 μM。 最新研究显示Imatinib作用于慢性粒细胞白血病，通过下调hERG1 K(+)通道，具有恢复其抗白血病效果的潜力，而hERG1 K(+) 通道在白血病细胞中高表达，且易引发白血病。

Imatinib作用于三种从新鲜人类小细胞肺癌衍生的移植瘤，具有不同的抗肿瘤效果，抑制SCLC6, SCLC61和 SCLC108 肿瘤生长分别达80%, 40% 和78%，而对SCLC74 生长没有明显抑制效果。 Imatinib 处理高脂肪饲喂的ApoE(-/-)小鼠, 显著降低高脂肪诱导的脂质染色区，按10,20和 40 mg/kg剂量饲喂，与未经高脂肪饮食处理的对照组相比，脂质染色区分别降低 30%, 27% 和 35%，且抑制颈动脉脂质堆积。

其甲磺酸盐为白色或微黄色结晶性粉末，易溶于水。用于治疗费城染色体（Ber－Abl）阳性的慢性骨髓性白血病成人患者的急变期、加速期和干扰素治疗失败后的慢性期的口服药物