盐酸阿莫罗芬
盐酸阿莫罗芬 性质
本品为吗啉的衍生物，是一种新型广谱局部抗真菌药物，通过干扰真菌细胞膜中麦角固醇的生物合成，从而实现抑菌及杀菌的作用。对皮肤癣菌、念珠菌、隐球菌、皮炎芽生菌、荚膜组织胞浆菌、申克孢子丝菌等有抗菌活性。盐酸阿莫罗芬 （Amorolfine Hydrochloride）又名盐酸吗啉罗芬， 化学名为 （±） 顺-4-〔2-甲基-3-（对叔基苯基） 丙基〕-2，6-二甲基吗啉盐酸盐； 是罗氏公司1991年上市的外用吗啉类抗真菌药 , 具有抗菌谱广、 副作用小、 穿透能力强等特点，
其主要是通过抑制麦角甾醇生物合成的两个酶——Δ14还原酶和 Δ7-8异构化酶而发挥抗真菌作用，外用主要用于治疗由皮肤真菌引起的皮肤真菌病和皮肤念珠菌病。
抗菌作用：其抗菌谱主要为酵母菌、皮肤癣菌、霉菌等, 通过抑制真菌细胞上麦角固醇合成, 使细胞膜通透性发生改变, 导致真菌死亡。其杀菌能力主要依赖于阿莫罗芬浓度以及皮肤与之接触的时间。盐酸阿莫罗芬乳膏每晚涂于皮肤后, 能形成非水溶性的防水薄膜, 膜上含有高浓度阿莫罗芬能起到杀灭真菌的作用。
图1为盐酸阿莫罗芬的结构式1.以苯为起始原料， 经Friedel-Crafts烷基化反应和酰化反应制得对叔戊基苯丙酮，再与顺-2，6-二甲基吗啉通过Mannich 反应、四氢铝锂还原及成盐制得盐酸阿莫罗芬。
该路线的起始原料苯毒性较大，四氢铝锂还原需严格控制无水条件，操作条件较为苛刻。
2.以叔戊基苯为起始原料， 经碘取代后与2-甲基烯丙基醇反应得到对叔戊基-2-甲基-苯丙醛，再与顺-2，6-二甲基吗啉缩合，硼氢化钠还原，成盐制得盐酸阿莫罗芬。
该路线使用了价格昂贵的碘单质、高碘酸钠及醋酸钯，且硼氢化钠还原条件较为苛刻。
3.以叔戊基苯为起始原料， 经溴甲基化、缩合、水解脱羧制得对叔戊基-2-甲基苯丙酸，再与顺-2，6-二甲基吗啉反应得酰胺，经四氢铝锂还原、成盐制得盐酸阿莫罗芬。
该路线步骤多，总收率不高，且四氢铝锂还原条件较为苛刻。
4.以α-甲基肉桂醛为起始原料， 与顺-2，6-二甲基吗啉发生胺化，再经钯碳催化氢化，最后与1，1-二甲基丙醇进行Friedel-Crafts烷基化反应、成盐制得盐酸阿莫罗芬。
该路线起始原料α-甲基肉桂醛不易得，且价格昂贵；Friedel-Crafts 烷基化反应副产物较多。
5.以甲醛和丙醛为起始原料， 在二乙胺的催化下，经 Mannich反应得到2-甲基丙烯醛（2）：用乙酸酐保护醛基得到 2-甲基烯丙基二乙酸酯（3）；再与叔戊基苯进行Friedel-Crafts烷基化反应，得到 3-（4-叔戊基苯基）-2-甲基丙烯基乙酸酯（4）；再经Saponification 反应得到 3-（4-叔戊基苯基）-2-甲基丙醛 （5）； 然后与顺-2，6-二甲基吗啉缩合， 经钯碳催化氢化得阿莫罗芬 （6）； 最后在甲醇溶液中通入氯化氢气体成盐， 得盐酸阿莫罗芬（1） 。
此合成路线工艺简单、原料易得、条件温和、操作简便，经工艺研究总收率达30.97% 。其合成路线如图1所示。
图2为盐酸阿莫罗芬的合成路线用于治疗由皮肤真菌引起的皮肤真菌病和皮肤念珠菌病，如足癣、念珠菌性包皮、龟头炎等。
有关盐酸阿莫罗芬的制备方法、应用等是由Chemicalbook的丁红编辑整理。（2016-01-13）
抗菌作用：其抗菌谱主要为酵母菌、皮肤癣菌、霉菌等, 通过抑制真菌细胞上麦角固醇合成, 使细胞膜通透性发生改变, 导致真菌死亡。其杀菌能力主要依赖于阿莫罗芬浓度以及皮肤与之接触的时间。盐酸阿莫罗芬乳膏每晚涂于皮肤后, 能形成非水溶性的防水薄膜, 膜上含有高浓度阿莫罗芬能起到杀灭真菌的作用。
图1为盐酸阿莫罗芬的结构式1.以苯为起始原料， 经Friedel-Crafts烷基化反应和酰化反应制得对叔戊基苯丙酮，再与顺-2，6-二甲基吗啉通过Mannich 反应、四氢铝锂还原及成盐制得盐酸阿莫罗芬。
该路线的起始原料苯毒性较大，四氢铝锂还原需严格控制无水条件，操作条件较为苛刻。
2.以叔戊基苯为起始原料， 经碘取代后与2-甲基烯丙基醇反应得到对叔戊基-2-甲基-苯丙醛，再与顺-2，6-二甲基吗啉缩合，硼氢化钠还原，成盐制得盐酸阿莫罗芬。
该路线使用了价格昂贵的碘单质、高碘酸钠及醋酸钯，且硼氢化钠还原条件较为苛刻。
3.以叔戊基苯为起始原料， 经溴甲基化、缩合、水解脱羧制得对叔戊基-2-甲基苯丙酸，再与顺-2，6-二甲基吗啉反应得酰胺，经四氢铝锂还原、成盐制得盐酸阿莫罗芬。
该路线步骤多，总收率不高，且四氢铝锂还原条件较为苛刻。
4.以α-甲基肉桂醛为起始原料， 与顺-2，6-二甲基吗啉发生胺化，再经钯碳催化氢化，最后与1，1-二甲基丙醇进行Friedel-Crafts烷基化反应、成盐制得盐酸阿莫罗芬。
该路线起始原料α-甲基肉桂醛不易得，且价格昂贵；Friedel-Crafts 烷基化反应副产物较多。
5.以甲醛和丙醛为起始原料， 在二乙胺的催化下，经 Mannich反应得到2-甲基丙烯醛（2）：用乙酸酐保护醛基得到 2-甲基烯丙基二乙酸酯（3）；再与叔戊基苯进行Friedel-Crafts烷基化反应，得到 3-（4-叔戊基苯基）-2-甲基丙烯基乙酸酯（4）；再经Saponification 反应得到 3-（4-叔戊基苯基）-2-甲基丙醛 （5）； 然后与顺-2，6-二甲基吗啉缩合， 经钯碳催化氢化得阿莫罗芬 （6）； 最后在甲醇溶液中通入氯化氢气体成盐， 得盐酸阿莫罗芬（1） 。
此合成路线工艺简单、原料易得、条件温和、操作简便，经工艺研究总收率达30.97% 。其合成路线如图1所示。
图2为盐酸阿莫罗芬的合成路线用于治疗由皮肤真菌引起的皮肤真菌病和皮肤念珠菌病，如足癣、念珠菌性包皮、龟头炎等。
有关盐酸阿莫罗芬的制备方法、应用等是由Chemicalbook的丁红编辑整理。（2016-01-13）