舒他西林

舒他西林(sultamicillin, STA)是由β-内酰胺抗生素氨苄西林(ampicillin, ABPC)与β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦(sulbactam, SB)以亚甲桥相连接而成的双酯,是一种新的耐β-内酰胺酶的口服抗生素。在体内经肠内酯酶水解成舒巴坦及氨苄西林。舒巴坦和氨苄西林同时存在时，不仅保护氨苄西林免受β内酰胺酶的水解破坏，而且还扩大了氨苄西林的抗菌谱，对葡萄球菌产酶株、不动杆菌属和脆弱拟杆菌等细菌也具有良好的抗菌活性。本品对包括产霉菌株在内的葡萄球菌、链球菌属、肺炎球菌、肠球菌属、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、大肠埃希菌、克雷伯菌属、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、淋病奈瑟菌、梭杆菌属、消化球菌属、消化链球菌属及包括脆弱拟杆菌在内的拟杆菌属均具抗菌活性。氨苄西林为青霉素类抗生素，作用于细胞活性繁殖阶段，通过对细胞壁黏肽生物合成的抑制，而起杀菌作用。舒巴坦本身抑菌作用较弱，是一种竞争性、不可逆的β内酰胺酶抑制剂，与β内酰胺类抗生素联合应用后，能获得良好的协同作用。
舒巴坦为美国Pfizer(瑞辉)制药厂研究室于1978年研制成功并报告其药理作用。而舒他西林于1979年在日本研制成功, 80年代应用于临床, 并不断有大量的临床应用的报告。我国于1988年由东北第六制药厂仿制成功。其后我国的深圳海滨药业有限公司、广东彼迪药业有限公司等厂家先后生产出舒他西林制剂, 并提供临床应用, 取得明显的疗效。
适应证：
本品适用于敏感菌引起的：
(1)上呼吸道感染：鼻窦炎、中耳炎、扁桃体炎等。
(2)下呼吸道感染：支气管炎、肺炎等。
(3)泌尿系统感染。
(4)皮肤软组织感染。
(5)淋病。

图1为舒他西林的结构式本品口服后，在肠壁经肠内酯酶水解成舒巴坦及氨苄西林，摩尔比为1∶1。生物利用度相当于等量的舒巴坦、氨苄西林静脉注射剂的80%，饭后服用不影响其吸收。服用本品后，氨苄西林的血药峰浓度约相当于口服等量氨苄西林的2倍。舒巴坦、氨苄西林在正常人的血消除半衰期分别约为0.75小时和1小时;蛋白结合率分别约为38%和28%;两者在组织体液中分布良好，均可通过有炎症的脑脊髓膜。氨苄西林、舒巴坦有50%～75%以原形经尿液排泄。(1)青霉素皮试阳性反应者、对本品及其他青霉素类药物过敏者禁用。
(2)传染性单核细胞增多症、巨细胞病毒感染、淋巴细胞白血病、淋巴瘤患者禁用。(1)患者每次开始服用本品前，必须先进行青霉素皮试。
(2)对头孢菌素类药物过敏者及有哮喘、湿疹、枯草热、荨麻疹等过敏性疾病史者慎用。
(3)本品与其他青霉素类药物之间有交叉过敏性。若有过敏反应产生，则应立即停用本品，并采取相应措施。
(4)肾功能减退者应根据血浆肌酐清除率调整剂量或给药间期。
(5)对怀疑为伴梅毒损害之淋病患者，在使用本品前应进行暗视野检查，并至少在4个月内，每月接受血清试验一次。
(6)长期或大剂量服用本品者，应定期检查肝、肾、造血系统功能和检测血清钾或钠。
(7)对实验室检查指标的干扰：①硫酸铜法尿糖试验可呈假阳性，但葡萄糖酶试验法不受影响;②可使血清丙氨酸氨基转移酶或门冬氨酸氨基转移酶测定值升高。(1)过敏反应：斑丘疹、荨麻疹、皮肤瘙痒、偶可发生剥脱性皮炎及严重过敏反应(过敏性休克)等。
(2)消化道反应：腹泻、稀便、恶心、腹痛、痉挛、上腹痛及呕吐等。
(3)思睡、镇静、疲劳，不适及头痛等。
(4)贫血、血小板减少、嗜酸性粒细胞增多等血液系统异常。
(5)肝功能异常：如血清氨基转移酶和血清胆红素增高。
(6)偶见间质性肾炎。
(7)二重感染：长期或大量应用本品可致耐青霉素金黄色葡萄球菌、革兰阴性杆菌或白念珠菌感染。
有关舒他西林的口服抗生素、药代动力学、禁忌、注意事项、不良反应、药物相互作用是由Chemicalbook的灿灿编辑整理。（2016-02-03）(1)丙磺舒、阿司匹林、吲哚美辛、保泰松、磺胺药可减少本品在肾小管的排泄，因而使本品的血药浓度升高，血消除半衰期延长，毒性也可能增加。
(2)本品与别嘌醇合用时，皮疹发生率显著增高，故应避免合用。
(3)本品不宜与双硫仑等乙醛脱氢酶抑制药合用。
(4)本品与氯霉素合用于细菌性脑膜炎时，远期后遗症的发生率较两者单用时高。
(5)本品可刺激雌激素代谢或减少其肠肝循环，因此可降低口服避孕药的效果。
(6)氯霉素、红霉素、四环素类等抗生素和磺胺药等抑菌药可干扰本品的杀菌活性，因此不宜与本品合用，尤其在治疗脑膜炎或急需杀菌药的严重感染时。
(7)本品可加强华法林的作用。甲磺酸舒他西林(Sultarnicillin Tosylate)：C25 H30N4O9S2?CH3C6H4SO3H。[83105-70-8]。白色至黄白色结晶性粉末，略有异臭，味苦。易溶于甲醇或乙腈，微溶于乙醇，极微溶于醋酸酯，几不溶于乙醚或正己烷。熔点150～160℃。半合成青霉素，对肺炎球菌、肠球菌、大肠杆菌、葡萄球菌属、流感杆菌等有抗菌作用。用于肺炎、肺化脓症、急性支气管炎、咽喉炎、淋病、子宫内感染、膀胱炎、角膜溃疡等。属抗感染类药抗感染药。从青霉烷酸出发。青霉烷酸钾(I)(23.8g，0.1mo1)、碳酸氢钾(30g，0.3mo1)和四丁铵硫酸氢盐(3.4g，0.01mo1)溶于200ml二氯甲烷-水(1：1)的混合液中，滴加氯磺酸氯甲酯(11.5ml，0.115mo1)在40ml二氯甲烷的溶液，控制滴加的速度保持反应在30℃以下。加毕，在室温下搅拌30min。分出有机层，水层用50ml二氯甲烷提取。提取液和有机层合并，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。剩余物溶于150ml乙醚，在助滤剂帮助下，过滤除去不溶物。滤液减压浓缩，得22.5g无色油状的化合物(Ⅱ)，收率90%。
化合物(Ⅱ)(20g，0.08mo1)溶于。100ml异丙醇，在搅拌下加入20ml 30%双氧水，然后再加入5ml 0.5mol/L，钨酸钠水溶液。在数分钟后，反应液的温度升至约60℃，然后缓慢降低。在室温放置过夜。冷至0～5℃，过滤析出的结晶性沉淀，用异丙醇(2×20m1)洗，干燥后得172g化合物(Ⅲ)，收率76.3%，熔点96～97℃。滤液减压浓缩后，剩余物用硅胶柱层析，再得2.0g化合物(Ⅲ)，收率8.9%，熔点95～96℃。
另外从青霉烷酸1，1-二氧化物出发。将青霉烷酸1，1-二氧化物(46.6g，0.2mo1)、碳酸氢钠(63.8g，0.76mo1)和四丁铵硫酸氢盐(6.8g，0.02mo1)溶于400ml二氯甲烷-水(1：1)混合液中，滴加氯磺酸氯甲酯(23ml，0.23mo1)于50ml二氯甲烷的溶液中，控制滴加的速度保持反应温度在30℃以下。加毕，在室温下再搅拌30mino分出有机层，用无水硫酸镁干燥，浓缩至约80ml，再加入300ml异丙醇稀释。刮磨使产生结晶，减压蒸去二氯甲烷。在冰箱中放置过夜。过滤收集结晶，用异丙醇(6×20m1)洗，再用乙醚(2×25m1)洗，干燥得43.1g化合物(Ⅲ)，收率76.5%，熔点95～97℃。
碳酸钾(76.0g，0.55mo1)悬浮于625ml二甲基甲酰胺溶液中，加入乙酰乙酸甲酯(108ml，1.0mo1)和氨苄西林三水合物(201.5g，0.5mo1)，先于室温下搅拌2h，再于0～5℃搅拌4h。加入2.5L乙醚，再搅拌5min，然后于0～5℃下放置30min，让溶剂沉降。如此得到的剩余物用1L乙醚再按上述操作进行2次沉降，最后溶于1.25L丙酮。过滤除去不溶物，滤液用1.25L异丙醇稀释，并接种。再用2L异丙醇稀释，然后减压浓缩至约2L。至产生无色的结晶。于0～5℃下放置过夜，过滤收集结晶，用异丙醇(2×150m1)洗，再用乙醚(2×250m1)洗，干燥得219.1g化合物(Ⅳ)，收率90.0%。
化合物(HI)(56.4g，0.2mo1)和碘化钠(45g，0.3mo1)溶于150ml丙酮，在室温下搅拌18h。产生的悬浮液冷至0～5℃，在搅拌下，用饱和碳譬氢钠将Ph值从3.0调到7.2。滴入0.5mol/L硫代硫酸钠溶液至脱色，再搅拌，滴加150ml水使析出无色结晶。过滤收集结晶，依次用丙酮-水(1：1)(2×20ml)、乙醚(2×20ml)洗，干燥得62.8g化合物(V)，收率84.2%，熔点100～102℃。
化合物(Ⅳ)(276.8g，0.57mo1)溶于1L二甲基甲酰胺，在5℃和搅拌下加入化合物(V)(186.6g，0.5mo1)，在5～10℃下搅拌15min。在搅拌状态下，将反应液倾人用冰冷却的4L乙酸乙酯和2L饱和氯化钙水溶液的混合液中。分出有机层，用饱和氯化钙(2×500ml)洗，过滤。滤液减压浓缩至约1L。该溶液中含化合物(Ⅵ)，无需分离，加入500ml水和500ml正丁醇。在搅拌下，滴加4mol/L盐酸至Ph=2.5，以脱去化合物(VI)中氨基的保护基。在搅拌下，再加入1L乙醚和500ral水。分出水层，有机层用800ral水提取。提取液和水层合并，用1L乙醚洗后，再加入640g氯化钠和2L二氯甲烷，搅拌15min。分出有机层，水层用1L二氯甲烷提取。提取液和有机层合并，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩至约600ml，加入200ml 2一丁酮，在冰箱中放置过夜。过滤收集产生的结晶：用2-丁酮(2×100ml)洗，再用乙醚(2×200ml)洗，干燥得250.2g盐酸舒他西林，收率79.2%，熔点150～170℃(分解)。