多索茶碱

多索茶碱又名多索菲林，是茶碱的氧环戊基甲基衍生物，对磷酸二酯酶有显著抑制作用，可直接作用于支气管，松弛平滑肌，其作用比氨茶碱强，并具有镇咳作用，且作用时间长，无依赖性。无中枢、胃肠道等不良反应，不影响心功 能。用于支气管哮喘及其他伴支气管痉挛的肺部疾病。吸收迅速，健康成人一次口服本品0.4g,血药浓度达峰时间为1.22h。广泛分布于各脏器，其中以肺的含量最高。以原形和代谢物形式从尿中排泄，主 要代谢物为β-羟乙基茶碱。t1/2为7.41h。进食可使峰浓度(Cmax) 降低，达峰时间(tmax) 延迟。关于多索茶碱的不良反应，说明书上这样记录：可能引起恶心、呕吐、上腹部疼痛、头痛、失眠、易怒、心动过速、期前收缩、呼吸急促、高血糖、蛋白尿。如过量使用还会出现严重心律失常、阵发性痉挛等。此表现为初期中毒症状，此时应暂停用药，请医生诊断，监测血药浓度。但在上述中毒迹象和症状完全消失后仍可继续使用。
相关文献对多索茶碱的不良反应进行了报道：
1. 过敏反应: 静滴后患者出现心悸，手和头部震颤，即停药。次日上述症状消失。
2. 肝损害: 多索茶碱 0.3 g + NS100 ml 静滴，qd，连用 7d 后，患者出现纳差、腹胀，肝功能损害。停药，予保肝对症治疗，7d 后复查肝功能恢复正常，上述症状消失。
提示：本品是甲基黄嘌呤的衍生物，而黄嘌呤氧化酶 (XOD) 是体内核酸代谢中一种重要的酶，因甲基黄嘌呤的蓄积，XOD 的大量释放，其氧化反应的持续，自由基的大量产生，在机体缺血缺氧基础上加重了肝细胞的损害。
3. 心律失常：予多索茶碱 0.2 g 静滴，左氧氟沙星 0.5 g 静滴，qd。患者次日心电图出现异常，频发室性早搏及房性早搏，夜间出现室早二联律，短阵室速，心率 100 ～ 130 次/min。遂停用两药，4d 后上述症状缓解，心电图恢复正常。提示两药合用可导致多索茶碱血药浓度增高而致心电图异常 。
4. 急性尿潴留：因支气管哮喘给予多索茶碱片 0.2 g 口服，bid。次日出现排尿困难，停药观察，上述症状逐渐缓解。Doxofylline (Doxophylline) 是一种磷酸二酯酶抑制剂，是黄嘌呤衍生物，用于治疗哮喘。

Target	Value
PDE

Doxofylline具有PDE抑制剂的活性，并能增加cAMP的水平，因此可以用于治疗哮喘和COPD。Doxofylline抑制腺苷诱导气管平滑肌松弛的EC50值比氨茶碱高15陪，且减少腺苷对豚鼠心房负性肌力作用的EC50值比氨茶碱高15陪。由于开放周期的缩短和关闭时间的延长，Doxofylline能有效降低钙激活钾通道的开放概率。与茶碱相比，Doxofylline极大地减少对腺苷A 1和A 2受体的亲和力，这可能使其具有更好的安全性。此外，与茶碱不同, Doxofylline不干扰钙离子内流，或者拮抗钙通道阻滞剂的作用。

Doxofylline显示出比茶碱具有更好的疗效和更少的副作用。30 mg/kg 的Doxofylline会使麻醉的猫心率增加13 beats/min。Doxofylline的有效治疗剂量比茶碱的心脏兴奋作用小，因此Doxofylline不会使心脏频率显著增高，也没有致心律失常的作用。结晶，熔点144-145.5℃。溶于水、丙酮、乙酸乙酯、苯、氯仿、二氧六环、热甲醇或热乙醇，几不溶于乙醚或石油醚。急性毒性LD₅₀小鼠(mg/kg)：841口服，215.6静脉注射。急性毒性LD₅₀大鼠(mg/kg)：1022.4口服，445腹腔注射。平喘镇咳药。用于支气管哮喘，伴支气管痉挛的肺部疾病。茶碱溶于沸水，加入氢氧化钠和3-氯-1，2-丙二醇，回流。蒸去水后用乙醇重结晶，得化合物(I)，收率95%。
化合物(I)溶于水，搅拌下加入等摩尔的HIO4?2H2O，搅拌。滤集固体，乙醇重结晶，得茶碱乙醛，收率70%。
茶碱乙醛、乙二醇和对甲苯磺酸在苯中回流脱水，得多索茶碱，收率70%。