白术内酯
| 中文名称 | 白术内酯 |
|---|---|
| 中文同义词 | 苍术烯内酯甲;苍术内酯II(标准品);白术内酯;白术内酷 I;苍术内酷 I |
| 英文名称 | ATRACTYLENOLIDE Ⅲ |
| 英文同义词 | ATRACTYLENOLIDE Ⅲ;Butenolide Ⅲ;Butenolide I;Atractylenolide I |
| CAS号 | |
| 分子式 | C15H20O3 |
| 分子量 | 248.32 |
| EINECS号 | |
| 相关类别 | chemical reagent;pharmaceutical intermediate;phytochemical;reference standards from Chinese medicinal herbs (TCM).;standardized herbal extract |
| Mol文件 | Mol File |
| 结构式 |
白术内酯 性质
白术为菊科苍术属（atractylodes macrocephalakoidz）多年生草本植物白术的根茎，为常用中药，性温，味苦、甘，入脾、胃经，《医学启源》记载白术“除湿益燥，和中益气，温中，去脾胃中湿，除胃热，强脾胃，进饮食，止渴，安胎”。白术为临床上的常用中药，主要用于治疗脾胃气虚、不思饮食、腹胀腹泻、水肿痰饮、黄疸湿痹、小便不利、头晕自汗等证，被历代医家奉为“安脾胃之神品”。《本草求真》称其为“脾脏补气第一要药”。正如清代医家张锡纯所言：白术“与寒凉药同用，又善补肺；与升散药同用，又善调肝；与镇安药同用，又善养心；与滋阴药同用，又善补肾”。
白术含有挥发油成分和内酯类成分，白术内酯类的成分有白术内酯I、白术内酯II、白术内酯III 、白术内酯IV 、双白术内酯、8β-乙氧基白术内酯III等，其中内酯类成分具有抗炎、抗肿瘤作用，并具有调节胃肠道功能和促进营养物质吸收的功效，尤以白术内酯作用显著。白术内酯I、II、III小剂量对隐窝细胞有促进增殖的作用，以白术内酯I促进IEC-6细胞增殖作用效果最为明显，可以理解为是益气健脾作用的有效物质基础之一；大剂量的抑制作用，可能是高剂量对细胞产生一定的毒性作用，同时药物溶解试剂DMSO对也对细胞生长有一定的影响；白术内酯对ECA9706细胞的增殖起到抑制作用，以白术内酯II效果最为理想；白术内酯I、II、III均能抑制CT26细胞的增殖，有效的治疗结肠癌，但是以白术内酯II效果最为理想。因此，白术健脾的主要成分可能是白术内酯I，而白术的抗癌、抗炎活性部位和活性的主要成分可能是白术II。
研究认为，白术内酯I、4，15-羟基环氧白术内酯、白术内酯III均可降低大鼠离体回肠自发运动的收缩力，但三者对静息张力的影响不明显。另外，它们还可降低回肠的发放频率，对乙酰胆碱（Ach）所致的大鼠回肠的痉挛有明显的抑制作用。它们作为Ach的非竞争拮抗剂，作用效价的高低顺序为白术内酯I＞白术内酯III＞4，15-羟基环氧白术内酯。3种内酯类成分可显著降低回肠对CaCl2反应的作用，这可能与Ca2+通道有关。通过复制经典大黄致虚模型，研究白术内酯I、III对脾虚大鼠胃肠道吸收影响，确定白术内酯I能促进脾虚大鼠胃肠道消化吸收功能，白术内酯I是健脾的有效成分之一。白术内酯I对唾液淀粉酶活性有增强作用，而白术内酯III与正常组对比无明显差别，因此白术内酯I可以作为白术健脾运脾的有效成分之一。另外，白术内酯I能显著地促进离体小肠对葡萄糖和Vit B6的吸收，白术内酯III虽较给药前吸收值高，但无显著差异。白术内酯I对离体兔肠的活动有明显的抑制作用，并能拮抗由Ach所致的肠管痉挛，量效关系曲线符合非竞争拮抗曲线特征，而白术内酯III对离体肠管则无明显作用。
白术内酯对离体子宫的作用
白术内酯I、4，15环氧羟基白术内酯、白术内酯III能明显降低子宫平滑肌的静息张力、收缩力和运动能力，抑制子宫收缩，抑制高钾去极化下CaCl2引起的子宫收缩，但对子宫的最大反应无明显影响，抑制无Ca2+溶液中催产素引起的子宫收缩，但对胞外Ca2+的内流没有明显抑制。白术内酯I还可降低子宫自发运动的频率。
白术内酯对炎症的作用
研究发现白术内酯I是一种抗炎物质，它能抑制一氧化氮（NO）的产生，抑制肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素（IL）-1β、IL-6、血管内皮生长因子和胎盘生长因子（PLGF）等活性。白细胞膜色谱法（WBCM-C）筛选抗炎成分结果显示在WBCM-C中白术内酯I的抗炎活性和地塞米松相似；在大鼠急性和慢性炎症模型中，口服白术内酯I也有抗炎效果。白术内酯I和白术内酯III在小鼠体内能抑制二甲苯所致的耳肿胀作用，说明白术内酯I、III有一定的抗炎效果。另外研究发现，白术内酯能显著抑制炎性介质和炎性细胞因子的产生。
白术内酯的抗肿瘤作用
白术根茎中的白术内酯类成分（白术内酯I、白术内酯III）是白术的主要活性成分，也是白术的抗炎、抗癌有效成分。白术内酯Ⅰ可以显著改善恶病质患者的食欲、上臂肌肉周径（MAMC）、消瘦程度、体力状况，同时可以显著降低细胞因子IL-1、TNF-α以及尿中蛋白水解诱导因子PIF的水平。用内酯物质作用于人的癌细胞系（MCF7、HepG2、Du145、Colon205、A549和HL-60），各细胞系均得到抑制，表现了很好的抗癌活性。另外，白术内酯能抑制人白细胞株HL-60和小鼠白血病细胞株的P-388的生长。
白术内酯对老年痴呆的作用
双白术内酯能有效改善痴呆大鼠学习记忆能力，提示双白术内酯在一定程度上可缓解痴呆模型大鼠的智能障碍，推测双白术内酯可能是通过增加学习记忆功能脑区的Ach含量而改善痴呆动物的智能障碍。另外，双白术内酯能有效降低三氯化铝致痴呆模型小鼠脑内胆碱酯酶活性，提高痴呆小鼠的记忆能力。白术是传统延缓衰老的中药之一，它对神经生长因子（NGF）受体有显著的增强作用， 提示它们可能通过激活NGF 受体而达到抗痴益智作用，有望应用于抗阿尔茨海默氏病药物的开发。
白术内酯对离体心房肌的作用
双白术内酯能明显降低豚鼠离体右心房肌的收缩力，同时减慢其心率，此作用可完全被阿托品取消；双白术内酯使豚鼠离体左心房肌的正常阶梯作用降低，对左心房肌的静息后增加作用无影响。1. 色谱条件
色谱柱kromasil-C18柱（5um，4.6*250 nm）；流动相：甲醇-水（54:46）；流速1.0 ml/min；紫外检测波长222 nm；理论塔板数按白术内酯I计不低于3000 ；主色谱峰和相邻其他色谱峰的分离度不小于2；柱温30℃；进样量10μL。
2. 对照品和样品的色谱行为
按上述色谱条件，对白术内酯I、白术内酯III对照品和样品进行测定，样品的色谱图中对照品的保留值处有相应的色谱峰，且与杂质得到较好的分离。先出峰的为白术内酯III，白术内酯I后出。白术内酯I在大鼠十二指肠、空肠、回肠和结肠的吸收速度常数没有显著性差异，加入P-糖蛋白（P-gp）抑制剂维拉帕米和地高辛后，都能显著提高白术内酯Ⅰ的吸收速度常数，P-gp作为介导药物排泄的转运体，是限制药物吸收、影响药物生物利用度的主要因素。其作用机制为P-gp与药物结合，同时在其核苷酸结合位点上结合，水解后所释放的能量使药物泵出细胞外，导致药物浓度下降。使用P-gp抑制剂，可与药物竞争P-gp上的结合点，降低药物的外流，有利于促进药物的吸收，表明白术内酯I的吸收受上皮细胞中P-gp外排的影响，其在大鼠小肠的转运机制为被动扩散，无特殊的吸收窗。白术内酯III在大鼠体内的药动学和组织分布特性，在主要效应器官的浓度分布特点是c肺＞c小脑＞c心＞c大脑；在主要消除器官的浓度分布特点c脾＞c肝＞c肾。白术内酯Ⅲ在大鼠体内吸收快，消除速率快，在肺的分布最多。[1] 彭腾等. 白术内酯类成分及其药理作用研究进展. 中国药房. 2012,23(39):3732-3734.
[2] 赵桂芝等. 白术内酯的药理学研究进展. 中国药房.2009 ,20 (3):230-231.
[3] 高小玲等. 白术内酯对IEC-6细胞及食管癌细胞ECA9706增殖能力的影响. 中华中医药杂志.2015,30(3):921-923.
[4] 孙烨等. 白术内酯对癌性恶病质小鼠血清细胞因子的影响. 河北中医. 2013,35(7):1059-1062.
[5] 高小玲等. 白术内酯对小鼠结肠癌细胞增殖能力的影响. 世界华人消化杂志 2013,21(26): 2690-2693.
[6] 王天宝等. 超声波提取两种白术内酯的溶剂选择. 现代医药卫生. 2009,25(5):755-756.
白术含有挥发油成分和内酯类成分，白术内酯类的成分有白术内酯I、白术内酯II、白术内酯III 、白术内酯IV 、双白术内酯、8β-乙氧基白术内酯III等，其中内酯类成分具有抗炎、抗肿瘤作用，并具有调节胃肠道功能和促进营养物质吸收的功效，尤以白术内酯作用显著。白术内酯I、II、III小剂量对隐窝细胞有促进增殖的作用，以白术内酯I促进IEC-6细胞增殖作用效果最为明显，可以理解为是益气健脾作用的有效物质基础之一；大剂量的抑制作用，可能是高剂量对细胞产生一定的毒性作用，同时药物溶解试剂DMSO对也对细胞生长有一定的影响；白术内酯对ECA9706细胞的增殖起到抑制作用，以白术内酯II效果最为理想；白术内酯I、II、III均能抑制CT26细胞的增殖，有效的治疗结肠癌，但是以白术内酯II效果最为理想。因此，白术健脾的主要成分可能是白术内酯I，而白术的抗癌、抗炎活性部位和活性的主要成分可能是白术II。
用乙醇渗滤提取，以石油醚-乙醚为流动相，硅胶层析得到了白术内酯I（Atractylenolide I）、白术内酯II（Atractylenolide II）、白术内酯III（Atractylenolide III）、8-β-乙氧基白术内酯III（8-β-Ethoxy atractylenolide III）等内酯类物质；用乙酸乙酯提取白术，用硅胶层析法分离，以乙酸乙酯石油醚洗脱，从白术中分离出3个新内酯类化合物，分别为双白术内酯、8，9-环氧白术内酯、4，15-环氧羟基白术内酯；用乙醇浸渍，浸膏用乙酸乙酯-水萃取，柱层析分离，用石油醚-乙醚梯度洗脱，分得白术内酯IV（Atractylenolide IV）；另外还有双表白术内酯（Biepiasterolid）、羟基白术（Hydroxyatractylolide）等，部分内脂结构如下：
研究认为，白术内酯I、4，15-羟基环氧白术内酯、白术内酯III均可降低大鼠离体回肠自发运动的收缩力，但三者对静息张力的影响不明显。另外，它们还可降低回肠的发放频率，对乙酰胆碱（Ach）所致的大鼠回肠的痉挛有明显的抑制作用。它们作为Ach的非竞争拮抗剂，作用效价的高低顺序为白术内酯I＞白术内酯III＞4，15-羟基环氧白术内酯。3种内酯类成分可显著降低回肠对CaCl2反应的作用，这可能与Ca2+通道有关。通过复制经典大黄致虚模型，研究白术内酯I、III对脾虚大鼠胃肠道吸收影响，确定白术内酯I能促进脾虚大鼠胃肠道消化吸收功能，白术内酯I是健脾的有效成分之一。白术内酯I对唾液淀粉酶活性有增强作用，而白术内酯III与正常组对比无明显差别，因此白术内酯I可以作为白术健脾运脾的有效成分之一。另外，白术内酯I能显著地促进离体小肠对葡萄糖和Vit B6的吸收，白术内酯III虽较给药前吸收值高，但无显著差异。白术内酯I对离体兔肠的活动有明显的抑制作用，并能拮抗由Ach所致的肠管痉挛，量效关系曲线符合非竞争拮抗曲线特征，而白术内酯III对离体肠管则无明显作用。
白术内酯对离体子宫的作用
白术内酯I、4，15环氧羟基白术内酯、白术内酯III能明显降低子宫平滑肌的静息张力、收缩力和运动能力，抑制子宫收缩，抑制高钾去极化下CaCl2引起的子宫收缩，但对子宫的最大反应无明显影响，抑制无Ca2+溶液中催产素引起的子宫收缩，但对胞外Ca2+的内流没有明显抑制。白术内酯I还可降低子宫自发运动的频率。
白术内酯对炎症的作用
研究发现白术内酯I是一种抗炎物质，它能抑制一氧化氮（NO）的产生，抑制肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素（IL）-1β、IL-6、血管内皮生长因子和胎盘生长因子（PLGF）等活性。白细胞膜色谱法（WBCM-C）筛选抗炎成分结果显示在WBCM-C中白术内酯I的抗炎活性和地塞米松相似；在大鼠急性和慢性炎症模型中，口服白术内酯I也有抗炎效果。白术内酯I和白术内酯III在小鼠体内能抑制二甲苯所致的耳肿胀作用，说明白术内酯I、III有一定的抗炎效果。另外研究发现，白术内酯能显著抑制炎性介质和炎性细胞因子的产生。
白术内酯的抗肿瘤作用
白术根茎中的白术内酯类成分（白术内酯I、白术内酯III）是白术的主要活性成分，也是白术的抗炎、抗癌有效成分。白术内酯Ⅰ可以显著改善恶病质患者的食欲、上臂肌肉周径（MAMC）、消瘦程度、体力状况，同时可以显著降低细胞因子IL-1、TNF-α以及尿中蛋白水解诱导因子PIF的水平。用内酯物质作用于人的癌细胞系（MCF7、HepG2、Du145、Colon205、A549和HL-60），各细胞系均得到抑制，表现了很好的抗癌活性。另外，白术内酯能抑制人白细胞株HL-60和小鼠白血病细胞株的P-388的生长。
白术内酯对老年痴呆的作用
双白术内酯能有效改善痴呆大鼠学习记忆能力，提示双白术内酯在一定程度上可缓解痴呆模型大鼠的智能障碍，推测双白术内酯可能是通过增加学习记忆功能脑区的Ach含量而改善痴呆动物的智能障碍。另外，双白术内酯能有效降低三氯化铝致痴呆模型小鼠脑内胆碱酯酶活性，提高痴呆小鼠的记忆能力。白术是传统延缓衰老的中药之一，它对神经生长因子（NGF）受体有显著的增强作用， 提示它们可能通过激活NGF 受体而达到抗痴益智作用，有望应用于抗阿尔茨海默氏病药物的开发。
白术内酯对离体心房肌的作用
双白术内酯能明显降低豚鼠离体右心房肌的收缩力，同时减慢其心率，此作用可完全被阿托品取消；双白术内酯使豚鼠离体左心房肌的正常阶梯作用降低，对左心房肌的静息后增加作用无影响。1. 色谱条件
色谱柱kromasil-C18柱（5um，4.6*250 nm）；流动相：甲醇-水（54:46）；流速1.0 ml/min；紫外检测波长222 nm；理论塔板数按白术内酯I计不低于3000 ；主色谱峰和相邻其他色谱峰的分离度不小于2；柱温30℃；进样量10μL。
2. 对照品和样品的色谱行为
按上述色谱条件，对白术内酯I、白术内酯III对照品和样品进行测定，样品的色谱图中对照品的保留值处有相应的色谱峰，且与杂质得到较好的分离。先出峰的为白术内酯III，白术内酯I后出。白术内酯I在大鼠十二指肠、空肠、回肠和结肠的吸收速度常数没有显著性差异，加入P-糖蛋白（P-gp）抑制剂维拉帕米和地高辛后，都能显著提高白术内酯Ⅰ的吸收速度常数，P-gp作为介导药物排泄的转运体，是限制药物吸收、影响药物生物利用度的主要因素。其作用机制为P-gp与药物结合，同时在其核苷酸结合位点上结合，水解后所释放的能量使药物泵出细胞外，导致药物浓度下降。使用P-gp抑制剂，可与药物竞争P-gp上的结合点，降低药物的外流，有利于促进药物的吸收，表明白术内酯I的吸收受上皮细胞中P-gp外排的影响，其在大鼠小肠的转运机制为被动扩散，无特殊的吸收窗。白术内酯III在大鼠体内的药动学和组织分布特性，在主要效应器官的浓度分布特点是c肺＞c小脑＞c心＞c大脑；在主要消除器官的浓度分布特点c脾＞c肝＞c肾。白术内酯Ⅲ在大鼠体内吸收快，消除速率快，在肺的分布最多。[1] 彭腾等. 白术内酯类成分及其药理作用研究进展. 中国药房. 2012,23(39):3732-3734.
[2] 赵桂芝等. 白术内酯的药理学研究进展. 中国药房.2009 ,20 (3):230-231.
[3] 高小玲等. 白术内酯对IEC-6细胞及食管癌细胞ECA9706增殖能力的影响. 中华中医药杂志.2015,30(3):921-923.
[4] 孙烨等. 白术内酯对癌性恶病质小鼠血清细胞因子的影响. 河北中医. 2013,35(7):1059-1062.
[5] 高小玲等. 白术内酯对小鼠结肠癌细胞增殖能力的影响. 世界华人消化杂志 2013,21(26): 2690-2693.
[6] 王天宝等. 超声波提取两种白术内酯的溶剂选择. 现代医药卫生. 2009,25(5):755-756.