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异烟酰胺

异烟酰胺又称吡嗪酰胺,为抗结核药物,分子结构类似烟酰胺,对人型结核菌有抑制及杀菌作用。细胞内环境为酸性以及外环境pH值为5时,有利于异烟酰胺发挥抗菌作用。而链霉素需在碱性环境中抗菌作用强故两药不能合用。单用本品6周可产生耐药性; 与异烟肼或利福平合用,可防止耐药性的产生,并可增强疗效。异烟酰胺与其他抗结核药无交叉耐药性,主要用于对其他抗结核药产生耐药的复治病例。也用于目前抗结核病的三联或四联强化期短程化疗方案中,异烟酰胺已成为抗结核的基本药物之一。对结核杆菌有延迟作用,适用于间歇治疗。肝脏损害最常见,多发生在每日剂量超过2g或疗程长时,且老年人较多见。肝功能不良者及3岁以下小儿禁用。


【性状】 异烟酰胺为白色或类白色结晶性粉末,无臭,味微苦。略溶于水,微溶于乙醇,极微溶于乙醚。

异烟酰胺 结构式

异烟酰胺结构式

【作用与用途】
异烟酰胺为烟酰胺的吡嗪衍生物。异烟酰胺为二线抗结核药。对人结核杆菌有选择性抗菌作用,低浓度抑菌,高浓度杀菌。对细胞内生长缓慢的细菌有较强作用。异烟酰胺抗菌活性在体内外有较大差异,对体外抗菌作用较弱,且受pH影响很大,在酸性时有效,中性时无效,pH7与pH5时抑制结核杆菌生长的浓度分别为250mg/L和15mg/L。其抗菌作用是体内强于体外,细胞内强于细胞外。单独应用易产生耐药性,但与其他抗结核药无交叉耐药性。异烟酰胺的抗菌作用较对氨基水杨酸、环丝氨酸强,较链霉素、异烟肼差。抗菌机理尚不清楚,可能是本品进入有结核杆菌的吞噬细胞内,被转变为吡嗪酸而发挥抗菌作用。
口服后迅速吸收。一次口服1g后,2小时血药浓度峰值为45mg/L,15小时后为10mg/L。异烟酰胺能广泛分布于各身各组织,以肝、肺、肾中浓度较高,能渗入巨噬细胞,亦能进入脑脊液中,给药5小时后脑脊液中药物浓度与血药浓度近似。血浆蛋白结合率约为50%,血浆半衰期为6小时。本品主要经肾脏排出,尿中浓度可达50~100mg/ L,且能保持数小时,其中40% 为原形药,其余约30%~41% 为代谢物 (5-羟基吡嗪酸)。
临床异烟酰胺主要用于对异烟肼、链霉素、对氨基水杨酸产生耐药性或不能耐受其他抗结核药的复治病人。常与其他抗结核药同用。

【药效学】
本药为烟酰胺的衍生物。其作用机制尚不明了,可能与吡嗪酸的代谢有关。本药渗透入吞噬细胞后进入结核杆菌菌体内,菌体内的酰胺酶使其脱去酰胺基,转化为吡嗪酸而发挥抗菌作用。此外,因异烟酰胺在化学结构上与烟酰胺相似,可取代烟酰胺参与细胞代谢,干扰脱氢酶并阻止脱氢作用,妨碍结核杆菌对氧的利用,从而影响细菌的正常代谢,造成细菌死亡。
异烟酰胺对人型结核杆菌有较好的抗菌作用,而对其他非结核分支杆菌不敏感。其抗结核杆菌的作用易受环境因素的影响,在酸性环境中有较强的杀菌作用,在中性和碱性环境中几乎无抑菌作用。


【不良反应】
1.代谢/内分泌系统:异烟酰胺可引起高尿酸血症,痛风性关节炎(表现为关节酸痛、肿胀、活动受限、血尿酸升高)。
2.肝脏:异烟酰胺可引起肝脏损害,如丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶升高,肝肿大;肝损害与用药剂量和疗程有关,在常用量下较少发生肝损害。长期大剂量应用可发生中毒性肝炎,出现严重肝细胞坏死、巩膜或皮肤黄染(黄疸)和血浆蛋白减少。老年人、酗酒和营养不良者肝损害的发生率增加。
3.胃肠道:异烟酰胺可引起食欲缺乏、恶心、腹痛、严重呕吐,偶可引起溃疡病发作。
4.血液:偶可引起低色素性贫血与溶血反应。
5.其他:可见异常乏力或软弱、畏寒。还可引起过敏反应,表现为药物热、皮疹、光敏反应等。

【异烟酰胺中毒】
【中毒机制】异烟酰胺口服后吸收良好,2h达血药浓度高峰,穿透力强,分布于全身组织,主要经肾排出。该药对肝脏毒性大,可引起严重的肝脏损害; 病理检查表现为广泛性肝坏死,重则肝的支架组织全面破坏,大多由于剂量大或长期用药所致。异烟酰胺还能促进肾小管对尿酸的再吸收而致高尿酸血症。部分病人可发生过敏反应。

【中毒表现】 胃肠道反应,为食欲不振、恶心、呕吐等。肝损害最常见,主要表现为厌食、肝部不适、恶心、呕吐、黄疸及血清转氨酶升高,偶尔可因肝坏死而不治。可致关节疼痛、血清尿酸升高。部分病人可引起过敏反应。表现为发热、皮疹; 皮肤曝光部位呈鲜红棕色,长期服药者,皮肤呈古铜色,停药后可逐渐恢复。

【异烟酰胺中毒救治】
(1) 发生较重不良反应及肝功能损害者,应立即停药并保肝治疗。
(2) 静脉输液促进药物排出体外。
(3) 异烟酰胺过敏反应者,停药并予抗过敏药物,必要时应用肾上腺皮质激素。
(4) 高尿酸血症者,停药并应用别嘌呤醇,成人每次50~100mg,每天3次; 小儿每天10mg/kg,分3~4次口服。避免同时应用大量维生素C。

【中毒预防】 用药期间定期监测肝功能、血清尿酸浓度。肝功能不良者、痛风病人禁用。

【药物相互作用】
1.异烟酰胺与异烟肼、利福平合用有协同作用。与利福平合用时,因后者能抑制肾小管对尿酸的重吸收,可减少本药所致的关节痛。
2.异烟酰胺与乙硫异烟胺合用时可增强肝毒性等不良反应。
3.异烟酰胺可抑制磷苯妥英和苯妥英的代谢,使后者血药浓度保持在较高水平,增加苯妥英类药物的毒性,表现为共济失调、反射亢进、眼球震颤和肢体震颤。
4.齐多夫定可降低本药的疗效。
5.异烟酰胺可诱导环孢素的代谢,使后者血药浓度降低,从而降低其疗效。
6.与别嘌醇、秋水仙碱、丙磺舒、磺吡酮合用时,可影响上述药物治疗痛风的疗效。需联合应用时应调整剂量,以便控制高尿酸血症和痛风。

【给药说明】
1.本药的毒性作用与药物剂量有关,故成人一日剂量以不超过1.5g为宜。
2.单用异烟酰胺治疗结核病时,结核菌易产生耐药性,因此常与其他抗结核病药联合应用。
3.孕妇结核病患者可先用异烟肼、利福平和乙胺丁醇治疗9个月,如对上述药物中任一种耐药而对本药可能敏感者可考虑采用本药。


【参考资料】
郭萍,郭志坤 主编.呼吸系统病学词典.郑州:河南科学技术出版社.2007.
实用药物手册.济南:山东科学技术出版社.1999.第169-170页.
夏丽萍 主编.常用抗感染药物应用手册.天津:天津科学技术出版社.2008.
http://baike.baidu.com/view/4836343.htm
http://www.chemicalbook.com/ProductChemicalPropertiesCB8259608.htm

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异烟酰胺2014/5/11 16:01:17
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