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西格列汀

西格列汀(Sitagliptin)是一种新型口服给药的二肽基肽酶(Dipeptidyl peptidase-4)抑制剂药物,作为治疗2型糖尿病使用二甲双胍治疗之后二线降糖药物,与其他(磺脲类、GLP-1受体激动剂、噻唑烷二酮、胰岛素等)有效抗高血糖药物相同地位是高选择性DPP-4抑制剂,是全球范围内第1个上市的DPP-4抑制剂,于2009年获得中国国家食品和药物监督管理局批准上市销售,商品名:捷诺维。西格列汀单独用药可改善血糖,与二甲双胍、胰岛素、磺酰脲类、噻唑烷二酮类联合用药可增强疗效,并且不增加低血糖的风险,也不增加患者体质量。

西格列汀化学结构式 
图1为西格列汀化学结构式。

【药理作用】
西格列汀二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂,在2型糖尿病患者中可通过增加活性肠促胰岛激素的水平而改善血糖控制。肠促胰岛激素包括胰高糖素样多肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽
(GIP),由肠道全天释放,并且在进餐后水平升高。肠促胰岛激素是参与葡萄糖内环境稳态生理学调控的内源性系统的一部分。当血糖浓度正常或升高时,GLP-1和GIP 可通过涉及环磷腺苷的细胞内信号途径增加胰腺β 细胞合成并释放胰岛素。在2 型糖尿病动物模型中,GLP-1 或DPP-4 抑制剂治疗可以改善胰腺β 细胞对葡萄糖的反应性并促进胰岛素的生物合成与释放。随着胰岛素水平的升高,组织对葡萄糖的摄取作用增加。此外,GLP-1 还可以抑制胰腺α 细胞分泌胰高糖素。胰高糖素浓度的降低和胰岛素水平的升高可降低肝葡萄糖生成,从而降低血糖水平。GLP-1 和GIP 的作用具有葡萄糖依赖性,当血糖浓度较低时,GLP-1 不会促进胰岛素释放,也不会抑制胰高糖素分泌。当葡萄糖水平高于正常浓度时,GLP-1 和GIP 促进胰岛素释放的作用增强。此外,GLP-1 不会损伤机体对低血糖的正常胰高糖素释放反应。GLP-1 和GIP 的活性受到DPP-4 酶的限制,后者可以快速水解肠促胰岛激素,产生非活性产物。西格列汀能够防止DPP-4 水解肠促胰岛激素,从而增加活性形式的GLP-1 和GIP 的血浆浓度。通过增加活性肠促胰岛激素水平,西格列汀能够以葡萄糖依赖的方式增加胰岛素释放并降低胰高糖素水平。对于存在高血糖症的2 型糖尿病患者,胰岛素和胰高糖素水平发生的上述变化可降低糖化血红蛋白A1c(HbA1c)并降低空腹血糖和餐后血糖水平。西格列汀的葡萄糖依赖性作用机制与磺酰脲类药物的作用机制不同,即使在葡萄糖水平较低时,磺酰脲类药物也可增加胰岛素分泌,从而在2 型糖尿病患者和正常受试者人体中导致低血糖。西格列汀是一种有效和高度选择性的DPP-4 酶抑制剂,在治疗浓度下不会抑制与DPP-4密切相关的DPP-8 或DPP-9。

【不良反应】
1.消化系统的不良反应主要表现为腹痛、腹泻及恶心呕吐险。
2.相关的不良反应还有鼻咽炎、咽炎、咽痛、泌尿系感染、肌痛、关节痛、高血压和头晕、白细胞、碱性磷酸酶、尿酸升高等,发生率极低。

【合成方法】
西格列汀有一个手性中心, 其构型为R型,合成关键主要为杂环-三氟甲基-[1,2,4]三唑[4,3-a]哌嗪(9)的制备和手性的引入。中间体(9)和西格列汀(1)的合成路线如下:
杂环-三氟甲基-[1,2,4]三唑[4,3-a]哌嗪合成方法 

图2为杂环-三氟甲基-[1,2,4]三唑[4,3-a]哌嗪合成方法。

西格列汀合成方法

图3为西格列汀合成方法。
【美国FDA警告西格列汀可引起急性胰腺炎】
2010年2月美国食品药品监督管理局(FDA)宣布对西格列汀(sitagliptin,商品名:Januvia)和西格列汀与二甲双胍的复方制剂Janumet的说明书进行修订,增加关于患者使用这些药品发生急性
胰腺炎的病例报告。
自2006年10月至2009年2月,FDA不良事件报告系统共接到88例患者使用西格列汀或西格列汀/二甲双胍复方后出现急性胰腺炎的报告,FDA已完成了对这些报告的评估。这些病例中,接受住院治疗的
患者有58例(占66%),其中4例被送往重症监护室。评估时还发现2例出血性或坏死性胰腺炎,患者均接受了住院治疗并被送往重症监护室。报告中最常见的不良事件为腹痛、恶心和呕吐。
此外,报告中有19例胰腺炎病例(21%)是在患者服用西格列汀或西格列汀/二甲双胍复方后30天内发生的。另外还有47例(53%)在停药后不良反应消失。需要注意的是,有45例(51%)报告中的患
者至少存在一种胰腺炎的风险因素,如糖尿病、肥胖、高胆固醇、高甘油三酯鉴于这些病例中西格列汀或西格列汀/二甲双胍复方的使用与急性胰腺炎之间的时间关系,FDA认为二者之间可能具有关联性。由于急性胰腺炎可导致很高的死亡率,并且初期病症的辨识对减少造成负面的健康结果比较重要,因此FDA建议修改药品说明书,以提高医护人员对这一潜在严重不良事件的警惕。主要修订内容包括:
1,增加关于上市后出现急性胰腺炎病例报告的内容,包括严重的出血性或坏死性胰腺炎。
2,建议医护人员在患者开始服用西格列汀、西格列汀/二甲双胍复方或增加服用剂量时,应注意观察患者是否出现胰腺炎。如怀疑罹患胰腺炎,应停止用药。

【注意事项】
本品不得用于1型糖尿病患者或治疗糖尿病酮症酸中毒。

【贮藏】
凉暗、干燥、处密封保存。


【参考资料】
1.许慧,杨星林,孙凤娟,西格列汀临床应用最新研究进展,济宁医学院学报,2014
2.http://baike.baidu.com/view/6252964.htm
3.邢颖,郑策,甄健存,二肽基肽酶DPP-4抑制剂—西格列汀治疗2型糖尿病的安全性国内外文献分析,中国医院药学杂志,2012.
4.孙桂芳,蔡正艳,周伟澄,西他列汀合成路线图解,中国医药工业杂志,2008
5.http://www.scfda.gov.cn/directory/web/WS19/CL1293/35919.html
6.http://www.chemicalbook.com/ProductChemicalPropertiesCB01449778.htm

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西格列汀2015/2/14 21:53:23
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