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醋酸曲普瑞林

醋酸曲普瑞林是曲普瑞林的醋酸盐,活性成分为曲普瑞林,曲普瑞林是一种人工合成高效激动剂型类似物,该药1986年首次在德国上市。一般药物为了提高生物利用度,很多成盐增加溶解性后提高生物利用度。因此,二者药理作用、不良反应等都是一致的。醋酸曲普瑞林有注射剂和缓控释制剂两种剂型。醋酸曲普瑞林为5-氧代脯氨酰-L-组氨酰-L-色氨酰-L-丝氨酰-L-酪氨酰-D-色氨酰-L-亮氨酰-L-精氨酰-L-脯氨酰-L-甘氨酰胺醋酸盐,分子式C64H82N18O13.XC2H4O2,分子量为1311.46.X60.02。按无水、无醋酸计算,含C64H82N18O13应为97.0%~103.0%。

药理作用 现代应用研究 用途及用法用量 不良反应 注意事项 药物相互作用 含量测定 贮藏 主要参考资料

【理化性质】
通用名称:醋酸曲普瑞林,曲普瑞林            
英文名称:Triptorelin acetate
CAS号:140194-24-7
化学名: 5-氧代脯氨酰-L-组氨酰-L-色氨酰-L-丝氨酰-L-酪氨酰-D-色氨酰-L-亮氨酰-L-精氨酰-L-脯氨酰-L-甘氨酰胺醋酸盐
商品名:达必佳、 达菲林         
分子式: C64H82N18O13.XC2H4O2
分子量: 1311.46.X60.02
本品为白色粉末或疏松块状物。
本品在水中易溶,在甲醇、乙醇中微溶,在乙醚中几乎不溶。
比旋度: 取本品适量,精密称定,加1%醋酸溶液溶解并定量稀释成每1ml中约含10mg溶液,依法测定(中国药典2010版二部附录VIE),按无水、无醋酸计,比旋度应为-66º至-72º。
醋酸曲普瑞林 结构式 

醋酸曲普瑞林结构式

【药理作用】[2]
本药之活性成分是合成的促性腺激素释放激素的类似物,其结构改良是将天然分子结构中第六个左旋甘氨酸被右旋色氨酸所取代,使其促效作用更为显著及血浆半衷期更长。注射该药后,最初会刺激垂体释放促黄体生成素及促卵胞成熟素。当垂体经过长期的刺激后会进入不应期,促性腺激素的释放会减少,因而使性类固醇降低至去势水平。上述作用是可逆转的。
皮下给药吸收迅速,15-60 min血浆浓度达峰值,1 h达最大效应,缓释制剂肌内注射可维持疗效达28d以上。

【现代应用研究】[6,7,8,9,10]
1、呼云飞等体外培养子宫内膜腺癌HEC-1B细胞,然后将不同浓度的醋酸曲普瑞林与肿瘤细胞一起培养。通过研究发现,醋酸曲普瑞林能显著抑制子宫内膜腺癌HEC-1B细胞的体外增殖活性。
2、禤坚艳等取子宫腺肌病患者在位内膜细胞及对照组正常子宫内膜细胞进行体外培养,并给予不同浓度醋酸曲普瑞林处理后采用ELISA 法检测细胞培养上清液中VEGF 、TNF-α的含量。通过研究证实,醋酸曲普瑞林可直接作用于在位子宫内膜细胞, 阻碍血管生成, 从而抑制子宫内膜的异位种植和生长。
3、葛蕙心、吴朝阳通过临床研究发现,醋酸曲普瑞林联合氟他胺间歇性与持续性内分泌治疗晚期前列腺癌均能明显控制疾病进展,且间歇性治疗方案能提高患者的生活质量,降低治疗成本,延长雄激素依赖时间,从而延长生存期。
4、夏红通过临床两组病例的比较发现醋酸曲普瑞林半量(0.05mg)黄体后期给药能有效地使垂体达到降调节状态,并且研究表明醋酸曲普瑞林0.1 mg/d 与醋酸曲普瑞林0.05 mg/d 相比,对垂体的脱敏程度、取卵数、受精率、胚胎种植率、妊娠率等方面两者差异无统计学意义,与。Janssens 等人的研究结论相同。
5、王宁等以生物可降解聚合物聚(乳酸−羟基乙酸)(PLGA)为载体,以160 g/L 明胶水溶液为内水相、含500 g/L PLGA的二氯甲烷为油相,采用快速膜乳化和溶剂蒸发法制备了粒径均一的载醋酸曲普瑞林PLGA 微球,发现其体外释放良好,与达菲林相比虽然释放总量偏小,但突释率较低,中后期释放更稳定持久。
6、徐璇等选取60 例特发性中枢性早熟女性患儿,给予每次80~100 μg/kg的注射用醋酸曲普瑞林,每28 d用1 次,应用6~12 个月,观察用药前后患者身高、第二性征、性激素的水平、骨龄变化并预测成年身高变化情况。注射用醋酸曲普
瑞林治疗特发性早熟儿童,可明显抑制患者第二性征发育,降低性激素水平,延缓骨龄成熟,使得患者最终身高升高。

【用途及用法用量】[2,3]
醋酸曲普瑞林主要用于治疗子宫内膜异位症、激素依赖性的前列腺癌、乳腺癌、儿童真性性早熟,还可用于辅助生育技术。
注射剂:常用量为每日1次,每次500μg,连续7天,然后以每日1次,每次100μg,皮下注射作为维持量。控释剂:每4周皮下或肌肉注射3.75mg,每次注射均需在身体不同部位进行。体外授精术:每日1次,每次500μg,皮下注射,7~10天后,每日1次,每次100μg。

【不良反应】[2,4]
男性可产生颜面潮红、阳痿及性欲减退。女性可产生颜面潮红、阴道干涩、性交困难、闭经、出血斑、轻微小梁骨基质流失。抑郁、感觉异常及视觉障碍。一般在治疗停止后6~9个月均可完全恢复正常。少见注射部位局部反应、发烧、发痒、出疹、出斑、头痛、疲惫及睡眠紊乱。其他尚有男子女性型乳房、出血或出血斑、头痛、疲惫及睡眠紊乱。

【注意事项】[2,3,4]
治疗时应密切监测性类固醇血清水平。
 1.男性:少数病人在治疗开始时,因血清睾丸酮含量短暂增加,可能会引起暂性如尿道梗阻或骨骼疼痛等第二症状的恶化。因此,在治疗的第一周内需严密监护,在疗程开始时使用抗雄激素的药物可防止血清睾丸酮水平暂时性增加。对有关症状,可对症治疗。
2.女性:治疗前必须确认病人并未怀孕。在治疗期的第一个月里,病人应使用激素类以外的方法来避孕。女性在使用曲普瑞林治疗期间,不得服用含雌激素类药物,在治疗子宫肌瘤时,需经常使用如超声影象技术的方法,测量子宫及肌瘤的大小。有个别病例,当子宫迅速缩小,其速率与肌瘤缩小的速率比较不成比例时,会引起出血。
3.孕妇:对本药中任何成分过敏者,非激素依赖性的前列腺癌或前列腺切除术后的病人禁用。对哺乳期的妇女未有充足的研究数据,也应慎用。
4. 用于辅助生育技术,特别是多囊卵巢的患者,当超声测试卵泡数目超过10个时,使用本品应非常谨慎。

【药物相互作用】
本品应避免与含雌激素类药物同时使用。与促性腺激素合用,可能引起腹腔和盆腔疼痛。

【含量测定】照高效液相色谱法(中国药典2010版二部附录VD)
色谱条件与系统适用性实验 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂:以0.05mol/L磷酸溶液(用三乙胺调节pH至3.0)-乙腈(73:27)为流动相,流速为每分钟1.0ml,检测波长210nm。取杂质A对照品与醋酸曲普瑞林对照品适量,加水溶解并稀释成为每1ml中含0.1mg的混合溶液,取20ul注入液相色谱仪,记录色谱图,理论板数按曲普瑞林计不低于3000.杂质A峰和曲普瑞林峰的分离度应符合要求。
测定法取杂质A对照品与醋酸曲普瑞林对照品适量,加水溶解并稀释成为每1ml中含0.1mg的混合溶液,取20ul注入液相色谱仪,记录色谱图。另取醋酸曲普瑞林对照品适量,同法测定。按标外法以峰面积计算,即得。

【贮藏】遮光,在2~8℃避光保存

【主要参考资料】
1.
http://wenku.baidu.com/view/06314d27b4daa58da0114a1f.html
2. 中国药典2010版
3. 曲普瑞林.常用新药手册,中国工具书网络出版总库。
4. 曲普瑞林 . 最新药物手册 , 中国工具书网络出版总库。
5. 曲普瑞林 . 实用药物手册 , 中国工具书网络出版总库。
6. 呼云飞,张三元. 醋酸曲普瑞林对子宫内膜腺癌HEC-1B细胞的作用. 山西医科大学学报,2009,40(3),225-227.
7. 禤坚艳等. 醋酸曲普瑞林对子宫腺肌病在位内膜细胞VEGF 、TNF-α分泌的影响. 中国妇产科临床杂志,2009.10(5),356-359.
8. 葛蕙心,吴朝阳. 醋酸曲普瑞林联合氟他胺间歇性治疗晚期前列腺癌效果分析. 临床合理用药,2012,5(5B),65.
9. 夏红. 醋酸曲普瑞林用量对体外授精- 胚胎移植降调节效果的研究. 中国药物与临床,2009,9(1),71-73.
10. 王 宁等. 快速膜乳化法制备载醋酸曲普瑞林PLGA 微球. 过 程 工 程 学 报,2013,13(5),862-868.
11. 徐璇等. 注射用醋酸曲普瑞林治疗儿童特发性性早熟60 例效果分析. 当代医学,2013,19(23),7-8.
12. http://www.chemicalbook.com/ProductChemicalPropertiesCB2366465.htm

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醋酸曲普瑞林2015/3/17 10:47:54
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