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卡托普利

卡托普利是第一个广泛应用的血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂类降血压药,对多种类型高血压均有明显降压作用,并能改善充血性心力衰竭病人的心脏功能。

性状 药效学 药动学 毒性 适应症 用法用量 不良反应 副作用 药物相互作用 注意事项

【性状】 白色或类白色结晶。微溶于水,易溶于乙醇。熔点101~104℃。

【药效学】
卡托普利又名甲巯丙脯酸、巯甲丙脯酸,是一种新型的口服血管扩张药。主要作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAS)。抑制血液、局部组织和中枢神经中RAS的血管紧张素转化酶,阻止血管紧张素Ⅰ转换成血管紧张素Ⅱ。血管紧张素Ⅱ是一种强有力的增血压的活性物质,其被抑制后使血管舒张。其次,被抑制后,缓激肽不能降解失活,缓激肽是体内最强的舒血管物质,有直接扩张小动脉的作用。周围血管和肺血管扩张,外周血管阻力和肺楔压降低,血压下降,从而降低了心脏前后负荷,改善了心功能,使心搏量和心输出量增加。同时,肾血管扩张,降低了肾血管阻力,增加了肾血流量和排钠。另外,RAS被抑制后使醛固酮分泌减少,肾素活性增高,血容量降低,亦是降压和减轻心脏前负荷的机理之一。
另外血管紧张素转换抑制剂尚有一些非血管紧张素依赖作用:
① 影响激肽释放酶激肽系统,使缓激肽水平升高。缓激肽有扩张血管作用,尤其在肾脏局部更明显。
② 使前列腺素合成增加,血管扩张,肾功能改善,利尿加强,导致前负荷下降,左室充盈压降低。
③ 减弱交感神经兴奋性,抑制去甲肾上腺素的分泌,使血管收缩作用减弱。
④ 抑制血管加压素的作用。转换酶抑制剂治疗心衰已取得显著效果。
卡托普利片
图1为卡托普利片。


【药动学】

口服吸收迅速,大部分在小肠吸收,小部分在胃内吸收。吸收率50%~75%。服后15min起效,平均1 h(0.5~1.5 h)血药浓度达峰值。持续作用 6~12h,生物利用度为65%。有效血药浓度约为50μg/ml。30%与血浆蛋白结合,半衰期为(1.9±0.5)h。肾功能不全时延长,大部分在血液中氧化为二硫化物而失活,小部分在肝肾中进行甲基化,变为S-甲基硫甲丙脯酸。30%~50%以原型,其余为代谢产物由肾脏排泄。肾功能不全时排泄减慢,肾衰患者其血药浓度及代谢产物浓度比肾功能正常者高3~7倍。

【毒性】
小鼠静脉注射LD50为1040mg/kg,口服LD50为6000mg/kg。


【适应症】
临床用于治疗各种类型的高血压症,尤对其他降压药治疗无效的顽固性高血压,与利尿剂合用可增强疗效,对血浆肾素高者效果尤佳。亦可用于急、慢性充血性心衰,与强心剂或利尿剂合用效果更佳。

【用法用量】

口服 成人常用量:①高血压,一次12.5mg,一日2~3次,按需要1~2周内增至一次50mg,一日2~3次,疗效仍不满意时可加用其他降压药;②心力衰竭,开始一次12.5mg,一日2~3次,必要时逐渐增至一次50mg,一日2~3次,若需进一步加量,宜观察疗效2周后再考虑;对近期大量服用利尿药处于低钠/低血容量而血压正常或偏低的患者,开始一次6.25mg,一日3次,以后通过测试逐步增加至常用量。
小儿常用量:降压与治疗心力衰竭,开始均一次0.3mg/kg,一日3次,必要时,每隔8~24h增加0.3mg/kg。

【不良反应】
(1)较常见的有:①皮疹,可能伴有瘙痒和发热,常发生于治疗4周内,呈斑丘疹或荨麻疹,减量、停药或给抗组胺药后消失,7%~10%伴嗜酸性粒细胞增多或抗核抗体阳性;②心悸,心动过速,胸痛;③咳嗽;④味觉迟钝。
(2)较少见的有:①蛋白尿,常发生于治疗开始8个月内,其中1/4出现肾病综合征,但蛋白尿在6个月内渐减少,疗程不受影响;②眩晕、头痛、昏厥。由低血 压引起,尤其在缺钠或血容量不足时;③血管性水肿,见于面部及四肢,也可引起舌、声门或喉血管性水肿,应予警惕;④心率快而不齐;⑤面部潮红或苍白。
(3)少见的有:白细胞计数与粒细胞计数减少,有发热、寒战,白细胞计数减少与剂量相关,治疗开始后3~12周出现,以10~30日最显著,停药后持续2周。伴有肾功能衰竭者应加强警惕,同服别嘌醇可增加此种危险。

【副作用】
一般来说,只要每日剂量不超过150 mg就很少有严重的副作用,咳嗽是最常见的副作用,其次的副作用包括肾衰、血管性水肿和高血钾;免疫方面的副作用是卡托普利特有的,如味觉障碍、免疫性皮疹和较少见的中性粒细胞减少症。
中性粒细胞减少症可由卡托普利引起,但在肾功能正常的高血压病人中极罕见;在先前有肾功能损害且血肌酐>141.4μmol/L者较多见(1/500);而在同时有胶原性血管疾病和肾损害者卡托普利引起的中性粒细胞减少则是一个主要危险(1/25)。当停用卡托普利后,这种中性粒细胞减少通常可以恢复,除非病人原来合并有严重疾病如肾衰、心衰或胶原性血管疾病。
在服用卡托普利的病人中,蛋白尿的发生率为1%左右,特别是先前有肾脏疾病或应用大剂量(>150 mg/d)时。卡托普利引起肾损害的原因有二,一是免疫力反应的变化,二是过度低血压,这与依那普利相似;相反的是,卡托普利可以应用于糖尿病肾病伴蛋白尿的病人。
其他副作用包括低血压 (常见于卡托普利治疗充血性心衰时),味觉受损(2%~7%)、皮疹(4%~10%);有时可见嗜酸性粒细胞增多症以及罕见的严重的血管性水肿(0.1%~1%);肝损害也很少见;卡托普利还可以使心衰病人的肾衰竭加重。

【药物相互作用】
(1) 与利尿药、血管选择性钙通道阻滞剂合用使降压作用增强,但应避免引起严重低血压,应调整合用药物剂量。
(2) 与其他扩血管药同用可能致低血压,若合用应从小剂量开始。
(3) 与保钾利尿剂如螺内酯、氨苯蝶啶、阿米洛利同用可能引起血钾过高。
(4) 与内源性前列腺素合成抑制剂如吲哚美辛同用,将使本品降压作用减弱。
(5) 与其他降压药合用,降压作用加强;与引起肾素释出或影响交感神经活性的药物合用呈相加作用;与β-受体阻滞剂合用呈小于相加的作用。
(6) 消炎痛、布洛芬、阿斯匹林可减轻本品的降压效果。
(7) 本品可使丙磺舒的血浆药物含量提高14%;可增加提高血清钾药物的作用。

【注意事项】
(1)禁用于对本品或其他血管紧张素转换酶抑制药过敏者。慎用于:①自身免疫性疾病如严重系统性红斑狼疮,此时白细胞或粒细胞减少的机会增多;②骨髓抑制;③脑动脉或冠状动脉供血不足,可因血压降低而缺血加剧;④血钾过高;⑤肾功能障碍而致血钾增高,白细胞及粒细胞减少,并使本品潴留;⑥主动脉瓣狭窄,此时可能使冠状动脉灌注减少;⑦严格饮食限制钠盐或进行透析者,此时首剂本品可能发生突然而严重的低血压。

(2)本品可使血尿素氮、肌酐浓度增高,常为暂时性,在有肾病或长期严重高血压而血压迅速下降后易出现,偶有血清氨基转移酶增高;可能增高血钾,与保钾 利尿药合用时尤应注意检查血钾。

(3)胃中食物可使本品吸收减少30%~40%,宜在饭前1h服药。

(4)用本品期间随访检查:①白细胞计数及分类计数,最初3个月每2周1次,此后定期检查,有感染迹象时随即检查。用本品时若白细胞计数过低,暂停用本品,可以恢复;②尿蛋白检查每月1次。肾功能差者应采用小剂量或减少给药次数,缓慢递增;若需同时用利尿药,建议用呋塞米而不用噻嗪类利尿药,血尿素氮和肌酐增高时,将本品减量或同时停用利尿药。用本品时蛋白尿若渐增多,暂停本品或减少用量;③用本品时出现血管神经水肿,应停用本品,迅速皮下注射 1∶1000肾上腺素0.3~0.5ml;④本品可引起尿丙酮检查假阳性。

(5)本品能通过胎盘,可危害胎儿,检出怀孕应立即停用本品。本品可排入乳汁,其浓度约为母体血药浓度的1%,哺乳期妇女应用必须权衡利弊。曾有报道本品在婴儿可引起血压过度与持久降低伴少尿与抽搐,故应用本品仅限于其他降压治疗无效者。老年患者对降压作用较敏感,应用本品需酌减剂量。

(6)过量可致低血压,应即停药,并扩容以纠正,在成人还可用血液透析清除。

【参考资料】
1、刘珂主编.临床常见疾病最新用药.天津:天津科学技术出版社.2010.第76-84页。
2、上海市执业药师协会,上海市中西医结合学会 组织编写;张瑶年,李端,王文健 主编。
3、王相海,蒋光峰 主编.国家基本药物使用手册.青岛:中国海洋大学出版社.2010年。
4、http://www.chemicalbook.com/ProductChemicalPropertiesCB6206769.htm

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卡托普利2015/10/21 12:01:07
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