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妥曲珠利

妥曲珠利(toltrazuril)是德国拜耳公司于20世纪80年代开发的动物专用抗球虫药物。主要用于家禽、兔、羔羊、仔猪等动物球虫病的防治,对堆型、波氏、巨型、和缓、毒害、柔嫩艾美尔球虫以及火鸡腺状艾美尔球虫、火鸡艾美尔球虫、火鸡小艾美尔球虫均有杀灭作用,使用后不影响动物对球虫产生免疫力,不易产生耐药性,是目前产生耐药性最慢的药物。由于其杀虫效果好, 毒性低, 在欧洲、加拿大、日本等应用广泛。我国于1999年批准原料进口,在我国市场上,目前主要有预混剂和饮水剂两种剂型。

【性质】 
妥曲珠利的化学名为1-甲基-3-[3-甲基-4-(4-三氟甲基硫代) 苯氧基]苯基-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮,简称为甲基三嗪酮,属于三嗪酮类衍生物;分子式为C18H14F3N3O4S,相对分子量为425.4。熔点194 ℃为白色或类白色结晶性粉末;无臭。在乙酸乙酯或二氯甲烷中溶解,在甲醇中略溶,在水中不溶。

【药理作用】 
妥曲珠利属三嗪酮类新型广谱、高效、低毒抗球虫药物。作用机制是干扰球虫细胞核分裂和线粒体,影响虫体的呼吸和代谢功能,并能使细胞内质网膨大,发生严重空泡化,从而使球虫死亡。主要作用于球虫裂殖生殖和配子生殖阶段。对鸡堆型、布氏、巨型、和缓、毒害、柔嫩艾美耳球虫等均有杀灭作用,对其他球虫药物耐药的虫株亦敏感。对球虫两个无性周期均有作用,如抑制裂殖体、小配子体的核分裂和小配子体的壁形成体。妥曲珠利不影响鸡对球虫产生免疫力,安全范围也较大,禽可耐受10倍以上的推荐剂量。
家禽内服妥曲珠利约50%以上被吸收,吸收后药物主要汇集于肝脏、肾脏,但迅速被代谢成砜类化合物。药物在雏鸡内的半衰期约为2天。但据资料证实,妥曲珠利在仔鸡可食用组织中残留时间很长,停药24天后在胸肌中仍能测出残留药物。

 【合成】
妥曲珠利合成路线
图1为妥曲珠利合成路线
3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)-苯胺(3)的合成

在1L氢化压力釜中,将50g(0.1518 mol) 3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)(2)硝基苯搅拌溶解于220mL的甲醇中,加入5gPd /C(Pd含量5%)。在温度为75~85℃范围内,通入氢气并保持压力为0.75~0.9MPa范围内催化反应,直到不再吸氢为止。降温排压后, 过滤出催化剂,蒸除溶剂甲醇, 得到的粗品进行减压蒸馏, 得到44.5g白色固体(放置于空气中发红)3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)-苯胺(3),收率98.0%, m.p.44~46℃。化合物3的制备采用加氢还原。将硝基苯还原成苯胺较常用的方法是在酸性溶液中用金属进行化学还原,如铁作为还原剂曾在工业上广泛应用,但因为残渣铁泥难以处理而污染环境,现已被催化氢化所代替。催化氢化是工业上最实用和经济的方法, 芳香硝基化合物在钯、铂或者Raney 镍催化下很容易被分子氢还原成芳胺化合物。而采用钯碳做催化剂,催化效果非常理想。

芳基脲(4)的制备

取44.5g (0.1488 mol)的化合物3,放入到1000mL的四口烧瓶中,然后加入67g丙酮,再加入27.1g (0.2232mol,30%)盐酸,加毕,搅拌,当体系温度控制到10℃后,开始滴加12.6g(0.193 4 mol)氰酸钠的饱和溶液,滴加过程中,温度控制在10~15℃,滴加时间20min,滴加毕,缓慢升温到25℃,保温2h,TLC检测反应基本完全(GF254板,展开剂v(甲苯)∶v(乙酸乙酯)=3∶7。过滤,干燥,得49.8g化合物4,m.p .174~178℃,收率97.8%。化合物4 是一个典型的芳基脲化合物,合成这个类型化合物的方法很多,笔者采用的是芳胺与氰酸钠反应, 此反应条件简单, 容易操作, 副反应少,所得产品纯度较高。适合工业化生产。

缩二脲(5)的制备

取上一步合成的49.8g(0.145 5 mol)化合物4,加入到1000mL的四口烧瓶中,补加200g甲苯,然后加入20.4g(0.2183mol)甲氨基甲酰氯,快速升温,在80~85℃下反应2h,TLC检测至反应完毕(TLC 条件与上步骤同),加碱中和,然后再用适量的水进行洗涤,分层回收有机层,减压除水后直接用于下一步反应。妥曲珠利(1)的制备向一步合成的缩二脲脱中加入50g甲苯,升温全溶后放入滴液漏斗中,备用。然后将85.8g(0.7271mol)的碳酸二乙酯加入到1000mL的四口烧瓶中,加毕,再将含量为60% 的17.5g(0.4375mol)的氢化钠投入此烧瓶中,加毕,搅拌升温到105℃后开始滴加备用的缩二脲甲苯溶液,滴加温度控制在105~110℃,滴加时间控制在1h左右,滴加毕,保温3 h。后加酸中和,结晶得白色粗品,用甲醇重结晶,烘干,得58.3g白色化合物(1)。

【应用】 
主要用于禽球虫病,对鸡堆型、布氏、柔嫩、巨型、毒害、和缓艾美耳球虫,火鸡腺艾美耳球虫、火鸡艾美耳球虫及鹅艾美耳球虫、截形艾美耳球虫均有良好的抑杀效应。主要用于禽、羊、兔等球虫病的治疗和预防。

【注意事项】 
①本品毒性极低,安全范围大,用药动物可耐受10倍以上的推荐剂量。②连续应用易使球虫产生耐药性,甚至存在交叉耐药性(地克珠利)。因此,连续应用不得超过6个月。③为防止稀释后药液减效,以现用现配为宜,配制药液超过48小时不宜饮用。④若药液污染配药人员眼睛或皮肤,应及时冲洗。

【毒性】
妥曲珠利毒性较小,急性毒性试验表明,大鼠口服LD50为2000mg/kg·bw,小鼠为5000mg/kg·bw,鸡为1000mg/kg·bw。给7日龄仔猪一次口服100mg/kg·bw的5%妥曲珠利悬浮液(常用剂量的5倍),仔猪无异常反应,表现出了良好的耐受性。另外,特殊毒性试验表明,妥曲珠利无“三致”作用及繁殖毒性。有研究表明,妥曲珠利的主要代谢产物妥曲珠利-砜及妥曲珠利-亚砜的毒性更小,大约为妥曲珠利毒性的1/8-1/10。

【合理配伍】 
妥曲珠利与马杜霉素配伍,研究表明:实验室观察及田间试验均呈协同作用,抗球虫指数明显高于妥曲珠利或马杜霉素单用。

参考资料:
1.刘聪,蒋狄峰,姚礼高,侯仲轲编抗球虫新药妥曲珠利新合成方法.
2.胡功政,崔耀明 主编.兽药合理配伍使用.郑州:河南科学技术出版社.
3.胡功政,邱银生 主编.家禽常用药物及其合理使用.郑州:河南科学技术出版社.

 

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妥曲珠利2015/11/4 16:49:31
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