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西罗莫司

西罗莫司(sirolimus),又名雷帕霉素(rapamycin),是20世纪70年代初由加拿大Ayerst 研究所从放线菌培养液中分离出来的大环内酯类抗生素,开始时作为低毒性的抗真菌药物,但由于其过低的抗菌活性而遭冷遇,直到1997年由于其结构与FK506相似而被发现同样具有免疫抑制活性,被FDA批准作为免疫抑制剂应用于肾移植;在上世纪90年代中期,人们发现其对T淋巴细胞增殖有抑制的作用,又引导将其用于抗肿瘤细胞治疗西罗莫司通过抑制mTOR (mam malian target of rapamycin)蛋白的激酶活性,发挥抗菌,免疫抑制和抗肿瘤的作用最近国内外研究发现,西罗莫司有很好的神经保护活性和抗帕金森病能力,并能够延长小鼠的平均和最长寿命多达14%。
西罗莫司是一种35元环大环内酯类化合物,其结构特征是环内有1个共轭三烯,化学结构与同类免疫抑制剂他克莫司(FK506)相似,与 FK506 蛋白(FKBP-12)结合形成西罗莫司-FKBP -12复合物,后者再与哺乳类西罗莫司靶分子(mTOR)结合,阻断 IL-2、IL-15 或CD28/B7 共刺激途径激活mTOR所 引发的免疫反应,产生免疫抑制效应:①抑制 4E 结合蛋白(4E-BP1)磷酸化及真核起始因子(elF-4E)的转录和释放;② 抑制70KDS6激酶(P70S6K)活化,限制核糖体蛋白S6磷酸化,减少核糖体、转录蛋白合成,从而抑制T淋巴细胞G1后期向S期过渡;③使p27kipl(cyclin依赖的激酶抑制因子)水平上升,阻断CDK4 cyclinD 和CDK2 cyclinE复合物活化,同时抑制核糖体RbS6激酶磷酸化,从而阻断细胞分化和增殖。另有研究表明,西罗莫司可预防CD28介导的 IkBa下调,从而抑制c -rel细胞核易位,使 IL-2 基因表达持续下调,产生免疫抑制作用。
西罗莫司与环孢素、他克莫司比较,其不仅可抑制Ca2+依赖性T、 B细胞的活化,也可抑制Ca2+非依赖性T、B细胞的活化,还可抑制金黄色葡萄球菌引起的B细胞免疫球蛋白的合成及淋巴细胞激活的杀伤细胞(LAK)、自然杀伤细胞(NK)和抗体依赖性细胞毒作用,故可治疗和逆转发展中的急性排异反应。并可抑制生长因子(GF)导致的成纤维母细胞、内皮细胞、肝细胞和平滑肌细胞的增生,故对预防慢性排异反应也有效。
西罗莫司的结构式
图1为西罗莫司的的结构式

药理作用
本品是由链霉菌Streptomyces hygroscopicus培养中提取的三烯大环内酯类抗生素,其结构类似他克莫司。本品为T细胞活化和增殖抑制剂,具有优于环孢素、他克莫司的免疫抑制活性。本品进入细胞内与免疫抑制结合蛋白(FKBP – 12)结合形成复合物,通过抑制丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶活性,影响核糖体功能,从而抑制蛋白质合成,阻止T细胞的G-S期过渡,对G0期B细胞也有抑制作用,通过阻止细胞因子介导的 T、B细胞的活化、增殖,从而起免疫抑制作用。

毒理研究
遗传毒性:体外细菌恢复突变试验、中国仓鼠卵母细胞染色体畸变实验、小鼠淋巴细胞正向突变实验或小鼠体内微核实验中,西罗莫司均未显示有遗传毒性。
生殖毒性:雌性大鼠给予西罗莫司达0.5 mg/kg(按体表面积折算,约为临床剂量的1到3倍),对生育力没有影响;雄性大鼠给予2 mg/kg西罗莫司,结果对其生育力也无明显影响;大鼠在0.65 mg/kg及其以上剂量,猴0.1 mg/kg及其以上剂量(按体表面积折算,约为临床剂量的0.4到1倍)时,发现试验动物的睾丸重量减轻和/或有组织学损伤(如管状萎缩及管状巨细胞);大鼠连续13周给予西罗莫司6 mg/kg(按体表面积折算,约为临床剂量的12到32倍),出现精子数量下降,但停药3个月后有所恢复;给予大鼠0.1 mg/kg及其以上剂量时,西罗莫司显示有胚胎/胎仔毒性作用,表现为胎仔死亡及体重降低(与骨骼骨化延迟有关);但尚无西罗莫司致畸作用的证据。与西罗莫司单独使用相比,西罗莫司与环孢菌素合用出现大鼠胚胎/胎仔的死亡率增加;母体毒性剂量0.05 mg/kg(按体表面积折算),约为临床剂量的0.3倍到0.8倍)时对家兔发育没有影响。
致癌性:一项为期86周,剂量0、12.5、25和50/6 mg/kg(由于免疫抑制引发的继发性感染,31周时剂量由50降到6 mg/kg,按体表面积折算,约为临床剂量的16到135倍)的雌性小鼠研究中,各剂量组恶性淋巴瘤发生率比对照组的显著升高;另一项小鼠研究中,西罗莫司剂量为0、1、3和6mg/kg(按体表面积折算,约为临床剂量的3到16倍)时,肝细胞腺瘤和癌(雄性)的发生被认为与西罗莫司有关;在为期104周,剂量0、0.05、0.1、0.2mg/kg(按体表面积折算,约为临床剂量的0.4到1倍)的大鼠研究中,0.2mg/kg/d组大鼠的睾丸腺瘤发生率显著升高。

制备
发酵工艺流程如下:

西罗莫司的发酵工艺流程
图2为西罗莫司的发酵工艺流程

药代动力学
吸收:本品口服后迅速吸收,片剂和口服液的生物利用度分别为 27%和15%,高脂肪饮食可影响本品的吸收。
分布:口服吸收后分布于全身组织和血细胞(主要是红细胞),血浆蛋白结合率为40%。
代谢:主要在肝脏经肝细胞色素 P4503A4代谢,并经P-糖蛋白转运,有7种代谢物,少许代谢物有活性,主要(90%)的免疫抑制作用由本品所产生。
排泄:清除半衰期为57~63小时。大部分 (91%) 经粪便排出,少量 (2.2%)经尿排出。

适应症
用于器官移植后排异反应 (主要用于肾移植)及自身免疫性疾病。

临床评价
西罗莫司与环孢素(CsA)在体内、外均显示出良好的协同作用,临床试验表明,西罗莫司与环孢素和激素合用比硫唑嘌呤与环孢素和激素合用更能有效地预防移植排斥反应,减少急性排斥反应的发生。

不良反应
1. 消化系统:高于20%的有便秘、腹痛、腹泻、消化不良、恶心、呕吐;尚有畏食、吞咽困难、嗳气、牙龈增生、消化道黏膜炎、腹胀、肠梗阻及氨基转移酶、乳酸脱氢酶、碱性磷酸酶升高等;尚有导致致命性肝坏死等报道。
2. 心血管系统:高血压发生率高于20%,其他可见心悸、晕厥、心房颤动、心动过速、血容量过多、充血性心力衰竭、低血压、外周血管病变、血栓形成、血栓性静脉炎等,尚有肌酸磷酸激酶(CPK)升高。
3. 代谢/内分泌系统:发生率高于20%的有血肌酸酐升高、浮肿、高胆固醇血症、高脂血症、高钾血症、低钾血症、低磷酸盐血症、体重增加;其他有库欣综合征、血糖升高、尿糖出现阳性、酸中毒、高钙血症、高磷酸盐血症、低血糖、低钙血症、低镁血症、低钠血症、脱水、体重减轻、伤口愈合异常。
4. 血液系统:发生率高于 20%的有贫血、白细胞及血小板减少;其他尚有白细胞增多、红细胞增多、血栓性血小板减少性紫癜。
5. 肌肉骨骼系统:主要有关节痛(发生率高于20%),其他有骨坏死、腿部痉挛、肌痛、骨质疏松、手足抽搐。
6. 神经系统:主要有头痛、失眠及震颤(发生率高于20%);其他有焦虑、精神错乱、抑郁、头晕、情绪不稳定、感觉迟钝、神经痛、嗜睡等。
7. 呼吸系统:发生率高于 20%的有胸痛、呼吸困难、咽炎等上呼吸道感染;其他可见咳嗽、哮喘、鼻出血、鼻炎、鼻窦炎、支气管炎、肺气肿、肺炎等,还有可能出现与本品的血药谷浓度有关的间质性肺病,如局限性肺炎、闭塞性毛细支气管炎及肺纤维化。
8. 泌尿系统:发生率高于 20%的有泌尿道感染;其他有蛋白尿、血尿、肾盂积水、肾小管环死、肾盂肾炎、阳痿、阴囊及睾丸疾病、少尿、夜尿、尿失禁、尿潴留、排尿困难及血尿素氮升高。
9. 皮肤、眼、耳:痤疮、皮疹的发生率高于20%;其他尚有真菌性皮炎、瘙痒、皮肤增生或溃疡、多汗及毛发增多。眼有视力异常、白内障、结膜炎。耳有听力异常、耳痛、耳鸣、中耳炎。
10. 其他:发生率高于20% 的全身反应有衰弱、发热、疼痛; 发生率为3%~20%的全身反应有感冒症状、全身浮肿、感染(真菌、病毒或细菌感染)等;全血细胞减少罕见;尚有报道本品有诱发淋巴瘤及皮肤癌的危险。

药物相互作用
1. 本品与溴隐亭、西咪替丁、西沙必利、克拉霉素、红霉素、红霉素/磺胺异恶唑、克霉唑、酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、环孢素、达那唑、地尔硫䓬、甲氧氯普胺、尼卡地平、茚地那韦、利托那韦、安普那韦、醋竹挑霉素、维拉帕米等合用,可加重本品的不良反应(如贫血、白细胞和血小板减少、低钾血症、腹泻)。
2. 与伏立康唑(Voriconaole)合用,可升高本品的血药浓度,加重不良反应,因后者可通过 P45 3A4介导的本品的代谢,故不应同用。
3. 与卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、利福平、利福喷汀、利福布汀合用时,可降低本品的疗效,合用时应检测本品的血药浓度。
4. 高脂饮食可导致本品的达峰时间延长3.5倍,血药峰浓度降低34%,曲线下面积(AUC)增加35%。葡萄柚叶(Grapefruit juice)可增加本品的血药浓度,加重本品的不良反应(如贫血、白细胞和血小板减少、低钾血症、腹泻)。

注意事项
一般注意事项:仅用于口服。
肿瘤:囊状淋巴管瘤(一种已知的肾移植手术并发症),在接受西罗莫司治疗的患者中更为常见,并与剂量相关。应考虑采取合适的术后治疗方法以最大限度减少这一并发症;免疫抑制增加了发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤的易感性,尤其是皮肤癌。因此,服用西罗莫司的患者应该减少在阳光和紫外线下接触,可以通过穿防护衣,使用高保护系数的防晒用品来达到此目的。
血脂:西罗莫司在肾移植患者中的使用,会发生可能需要治疗的血清胆固醇和甘油三酯升高,因而在开始进行包括西罗莫司在内的免疫抑制治疗前,对已患有高血脂症的患者应仔细地权衡利弊。所有服用西罗莫司的患者应用实验室检查监测高血脂的发生,一旦发生高血脂,应采取相应的干预治疗,如节食、锻炼和降酯药物。
横纹肌溶解:在参加试验的患者中,西罗莫司与HMG-CoA还原酶抑制剂和/或贝特类同时服用,耐受良好。对于同时服用西罗莫司和环孢素的患者,合并服用HMG-CoA还原酶抑制剂和/或贝特类药品时,应监测横纹肌溶解的发生情况以及是否发生了这些药品说明书中所描述的其他不良反应。
肾功能:在进行包括合并使用环孢素和西罗莫司口服溶液的免疫抑制维持治疗期间,应监测肾功能。对血清肌酸酐水平升高的患者应考虑适当调整治疗方案。在使用已知对肾功能有破坏作用的药物(如氨基糖苷类和两性霉素B)时,应格外小心。
预防性抗微生物治疗:在未接受预防性抗微生物治疗的患者中,有卡氏肺囊虫性肺炎病例的报道,因而应在移植后进行为期一年的卡氏肺囊虫性肺炎的抗微生物治疗。建议在移植后进行3个月的巨噬细胞病毒(CMV)的预防治疗,特别是对CMV疾病的易感患者。
警告:1)免疫抑制可能增加对感染的易感性,并有可能发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤,尤其是皮肤癌;2)免疫系统过度抑制也会增加机会性感染,败血症及致命性感染的易感性;3)本药仅供对免疫抑制疗法和治疗肾移植患者有经验的医师使用;4)接受本药治疗的患者发生需要治疗的血清胆固醇和甘油三酯上升的机会,多于接受硫唑嘌呤或安慰剂的患者;5)在临床试验中,接受本药加环孢素治疗的患者,其平均血清肌酐值上升,平均肾小球滤过率下降,在包括合并使用环孢素和本药的免疫抑制的治疗期间,应监测肾功能,当患者血清肌酸酐值升高时,应考虑适当调整免疫抑制治疗方案;在使用已知对肾功能有损伤的药物时应小心;6)在临床试验中,本药与下列药物同时给药:各种剂型的环孢素和皮质类固醇类,本药与其它免疫抑制剂合并使用的疗效和安全性未经确定;7)西罗莫司与他克莫司联合使用与死亡率增加,移植物丢失相关,这些患者中许多在死亡时或临近死亡时有感染的迹象;8)西罗莫司作为免疫抑制剂用于肝移植患者的安全性和疗效尚未明确,因此,不推荐在此类患者中使用。

【主要参考资料】
http://www.chemicalbook.com/ProductChemicalPropertiesCB0275190.htm
[1] 苏凤云. 西罗莫司的药理学作用研究进展. 药学实践志.2011,29(5):336-338.
[2] 任娟清 主编.实用药物手册.济南:山东科学技术出版社. 2012.第550-551.
[3] 王晓情.西罗莫司的研究进展. 医学综述. 2006 ,12 (21):1338-1340.
[4] 西罗莫司口服溶液药品说明书.
[5] 杨国新等.高纯度西罗莫司的制备. 海峡药学.2007.7: 25-26.
[6] 周文,周序斌,韩文修主编.最新药物手册.济南:山东科学技术出版社.2005.
[7] AFINITOR(依维莫司everolimus)口服片使用说明书.2010年7月修订第三版.

 

 

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