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还原型谷胱甘肽

谷胱甘肽(glutathione,GSH)是人类细胞中自然合成的一种三肽,由谷氨酸半胱氨酸和甘氨酸组成,是甘油醛磷酸脱氢酶的辅基,又是乙二醛酶及磷酸丙糖脱氢酶的辅酶,参与体内三羧酸循环及糖代谢,使人体获得高能量,还能激活多种酶,如体内的巯基(-SH) 酶等,从而促进糖类脂肪及蛋白质代谢,也能影响细胞的代谢过程。谷胱甘肽的活性成分为还原型谷胱甘肽,大约占95%,GSH的巯基具有还原性,可作为体内重要的还原剂保护体内蛋白质或酶分子中巯基免遭氧化。在谷胱甘肽过氧化物酶的催化下,GSH可还原细胞内产生的H2O2,使其变成H2O,与此同时,GSH被氧化成氧化型谷胱甘肽(GSSG),后者在谷胱甘肽还原酶催化下,再生成GSH。还原型谷胱甘肽参与体内氧化还原过程,与过氧化物及自由基结合,以对抗氧化剂对巯基的破坏,保护细胞膜中含巯基的蛋白质和含巯基酶不被破坏,同时还可对抗自由基对重要脏器的损害。目前,临床应用的注射用还原型谷胱甘肽有2种产品,商品名为阿拓莫兰(0.6g)和绿汀诺(1.2g), 近年来,随着对还原型谷胱甘肽研究的不断深入,其临床应用也日益广泛。GSH 可广泛用于治疗肝脏疾病、肿瘤、氧中毒、衰老和内分泌疾病,并作为生物活性添加剂及抗氧化剂用于食品领域。
还原型谷胱甘肽(GSH)分子含有γ- 谷氨酰基和活性巯基,是GSH许多重要生理功能的结构基础。GSH 在红细胞中作为巯基缓冲剂存在,维持血红蛋白和其它红细胞蛋白质的半胱氨酸残基处于还原状态。GSH 还广泛存在于其它正常细胞中,有很强的亲和力,能与多种化学物质及其代谢物结合,清除体内氧自由基及其它自由基,具有保护肝细胞膜、促进肝酶活性、抗氧化、解毒等作用,是人体细胞内的主要代谢调节物质。GSH 还在蛋白质和 DNA 合成、物质运输、酶活性、新陈代谢及细胞保护等生物学功能中起着直接或间接的作用。它还是许多酶反应的辅基,可作为抗氧化剂保护生物分子蛋白的巯基,清除体内过多的自由基,参与体内三羧酸循环及糖代谢,具有解毒、预防糖尿病、癌症及消除疲劳等作用。
另外,GSH 广泛应用于食品领域,如加入酸奶和婴儿食品起类似维生素C 的稳定作用;防止水果罐头水果褐变;在面制品中起还原和强化氨基酸作用;缩短面包混揉时间;GSH 在与谷氨酸钠、核酸系呈味物质或其混合物共存时具有肉类风味;GSH 可抑制肉食类、鱼类和海鲜类食品的核酸分解,延长保鲜期以及提高奶酪质量,防止酪蛋白褐变。

还原型谷胱甘肽片
图1为还原型谷胱甘肽片

性状
白色晶体,溶于水、低浓度乙醇水溶液、液氨和二甲基甲酰胺。 2 分子 GSH 脱氢后以二硫键相连形成氧化型谷胱甘肽(GSSG ), 又称谷胱甘肽二硫化物,多以水合物形式存在,是溶于水的白色晶体。

药理作用
还原型谷胱甘肽(GSH)是人类细胞质中自然合成的一种肽,由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成,含有巯基(-SH),广泛分布于机体各器官内,为维持细胞生物功能已呈有重要作用。它是甘油醛磷酸脱氢酶的辅基,又是乙二醛酶及丙糖脱氢酶的辅酶,参与体内三羧酸循环及糖代谢。本品能激活多种酶(如巯基(-SH)酶等),从而促进糖、脂肪及蛋白质代谢,并能影响细胞的代谢过程;它可通过巯基与体内的自由基结合,可以转化成容易代谢的酸类物质从而加速自由基的排泄,有助于减轻化疗、放疗的毒副作用,对化疗、放疗的疗效无明显影响,如保护肾小管免受顺铂损害的主要机制为肾小管细胞内含谷胱肽解毒时所需的γ-谷酰氨转肽酶,而痛细胞却无此酶,故在不影响本品的细胞毒效应同时保护了正常组织和器官。且对放射性肠炎治疗效果较明显;对于贫血、中毒或组织炎症造成的全身或局部低氧血症患者应用,可减轻组织损伤,促进修复。通过转甲基及转丙氨基反应,GSH还能保护肝脏的合成、解毒、灭活激素等功能,并促进胆酸代谢,有利于消化道吸收脂肪及脂溶性维生素(A、D、E、K)。

合成方法
1.化学合成法:随着多肽合成技术的日趋成熟,现已能用化学合成法合成GSH ,但由于活性产物不易分离,需要化学拆分,产品纯度不高而难以推广。
2.从谷物胚芽中提取 GSH谷物胚芽特别是小麦胚芽中含有大量 GSH:早在1940 年代,人们就通过沉淀蛋白质从麦胚粗提 GSH;1950 年代初,利用有机溶剂从胚芽中抽提 GSH。随后又有应用淀粉酶、蛋白酶和高效膜分离技术简化操作工艺,提高收率。一般的工艺流程为:提取—盐析—离子交换(或膜分离)—浓缩—结晶。此法 GSH得率低、成本高、有机溶剂污染严重、纯度不高,而且消耗大量粮食,现已很少使用。
3.微生物发酵生产 GSH:微生物细胞内含有谷胱甘肽,且发酵周期短、操作简单、成本低。基本工艺为:发酵-细胞破碎-提取分离-GSH。
1)E.coli基因重组:E.coli菌种细胞中GSH含量虽较酵母少,但它的遗传背景清楚、简单,基因操作方便,菌体繁殖较快。
2)酵母基因重组:利用基因工程手段增加酵母中 GSH 合成酶系活性是提高 GSH 合成率的另一有效途径,其中高温度对细胞生长有促进作用,较低温度则更有利于提高 GSH 产量,pH 5.5 时对细胞生长和GSH 合成均最佳,恒溶氧控制发酵可明显提高细胞干重和 GSH 产量。
4.酶工程法合成 GSH:用分离提取的酶或游离细胞进行催化反应,减少了细胞代谢副产物对分离提取的影响,简化了下游工艺由于游离酶难以重复使用,并影响产物的分离提取,故用固定化酶催化合成 GSH。将自溶后的啤酒酵母分离出 GSH 合成酶,用聚丙烯酰胺凝胶包埋后加入反应液, 半胱氨酸转化率为87 %(游离酶为47 %),且稳定性提高。

药代动力学
小鼠肝注约5小时达血浓峰位,t1/2约24小时,在肝、肾、肌肉分布最多。

适应症
1.化疗患者:包括用顺氯铵铂、环磷酰胺、阿霉素、红比霉素、博来霉素化疗,尤其是大剂量化疗时;
2.放射治疗患者:放疗后产生的活性氧和氧自由基通过氧化脂质的作用而使细胞膜损伤,同时放疗可致肺间质细胞膜损伤而致间质纤维化。外源性给予GSH能清除氧自基,起到解毒作用,从而保护机体政党肝细胞。
3.各种低氧血症:如急性贫血,成人呼吸窘迫综合症,败血症等;
4.肝脏疾病:包括病毒性、药物毒性、酒精毒性及其他化学物质毒性引起的肝脏损害。
5.亦可用于有机磷、胺基或硝基化合物中毒的辅助治疗。

不良反应
可有药疹、胃痛恶心、呕吐等。

药物相互作用
不宜与下列药物混合使用:维生素K3、维生素B12、泛酸钙、乳清酸,以及抗组胺药、长效磺胺药、四环素类。

注意事项
1.注射时应用所附的维生素C注射液溶解后使用。
2.本品溶解后的药液应立即使用,剩余的溶液不能再用。本品应避光保存。
3.在医生的监护下,在医院内使用本品。
4.放在儿童不易触及的地方。

禁忌
对本品有过敏反应者禁用。

药物过量
用药过量情况下未见不良反应。

谷胱甘肽
谷胱甘肽是由谷氨酸、半胱氨酸及甘氨酸组成的一种三肽,它是甘油醛磷酸脱氢酶的辅基,又是乙二醛酶及磷酸丙糖脱氢酶的辅酶,参与体内三羧酸循环和糖代谢,促进体内产生高能量。谷胱甘肽能激活多种酶,如体内的巯基酶、辅酶等,从而促进糖类、脂肪及蛋白质代谢,并能影响细胞的代谢过程,是一种细胞内重要的调节代谢物质。此外,谷胱甘肽在体内以还原型谷胱甘肽(GSH)和氧化型谷胱甘肽(GSSG)两种形式存在,其活性成分为还原型谷胱甘肽,能参与体内氧化还原过程。在谷胱甘肽转移酶的作用下,还原型谷胱甘肽能和过氧化物及自由基相结合,以对抗氧化剂对巯基的破坏,保护细胞膜中含巯基的蛋白质和含巯基的酶不被破坏,同时还可对抗自由基对重要脏器的损害。
谷胱甘肽临床上用于保护肝脏。本品可抑制脂肪肝的形成,对于酒精中毒性肝炎、药物中毒性肝炎(包括抗癌药、抗结核药、精神神经药物、抗抑郁药、对乙酰氨基酚和中药等)、慢性活动型病毒性肝炎(乙型、丙型)及感染性肝病等多种肝脏疾病亦有改善症状、体征和恢复肝功能的作用;用于接受放射治疗及化疗(包括用顺铂、环磷酰胺、阿霉素、柔红霉素、博来霉素化疗)的患者;用于治疗低氧血症,如急性贫血、成人呼吸窘迫综合征、败血症等;用于有机磷、胺基或硝基化合物、一氧化碳、重金属及有机溶剂等中毒的辅助治疗;用于防止皮肤色素沉着;用于治疗因乙酰胆碱与胆碱酯酶不平衡所致的过敏症状;本品滴眼液可用于早期老年性白内障,还可用于角膜溃疡、角膜上皮剥离、角膜炎等。

【主要参考资料】
http://www.chemicalbook.com/ProductChemicalPropertiesCB6320803.htm
[1] 营养科学词典.北京:中国轻工业出版社.2013.
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