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环巴胺

环巴胺(cy clopamine)为从藜芦属植物内分离得到的一种异甾体类生物碱, 对Hedgehog信号通路有抑制作用, 对包括基底细胞瘤、神经胶质瘤、小细胞肺癌、胃癌、乳腺癌等恶性肿瘤均有显著的抑制活性作用,与抗肿瘤药物[如紫杉醇、酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼(gefitinib)等]和放疗联用, 能显著增强它们对肿瘤细胞的杀伤作用。是一种潜在的抗肿瘤药物。 理化性质熔点237 ~ 238 ℃, [ α] 23D -44.2°, 紫外无特征吸收。纯品为白色固体, 溶解度:5 mg·mL-1 甲醇, 10 mg·mL-1DMF 。环巴胺在酸性条件下不稳定, 芳香化形成藜芦胺(veratramine), 室温下10 h 的转化率达到90%以上。 环巴胺的结构式
图1为环巴胺的结构式 

提取来源
环巴胺主要存在百合科植物中, 目前有报道的4种植物是:山藜芦Veratrum californicum (北美)、印第安鹿食草Corn lily(北美)、毛叶藜芦Veratrumgrandiflorum(中国、日本)、伊贝母Fritillariapallidiflora Schrenk(中国)。 

药理作用 
1.致畸作用
环巴胺的发现源于藜百合的致畸现象, 它对妊娠期的小鼠、大鼠、家兔、绵羊致畸的口服剂量分别是240、170~180 、33~45 、30 mg·kg-1。 
2.抗肿瘤作用
环巴胺在抗肿瘤方面有良好的活性, 对多类肿瘤有治疗作用。 
(1)脑瘤
髓质母细胞瘤(medulloblastoma)是一种常见的儿童脑肿瘤, 其五年生存率约为70 %。约有30 %的髓质母细胞瘤的患者表现为Gli1 的高表达, 约有10 %患者是由于Ptc1 的突变, 因而Hh通道的调控是治疗髓质母细胞瘤的一个良好途径。实验表明:对小鼠连续7d 皮下注射环巴胺(1.25 mg·d-1)即可使β-半乳糖苷酶失活, 同时抑止髓质母细胞瘤的生长。从髓质母细胞瘤患者身上取出新鲜髓质母细胞瘤细胞与环巴胺衍生物(KAAD-cyclopamine)共同培养48h 后, 细胞存活小于0.1 %。 
(2)上皮细胞肿瘤
Hh信号通路对维持上皮细胞的正常生长是不可缺少的, 上皮细胞肿瘤通常是原发性变异Ptc基因引起的持续性过度激活Hh信号通路造成的。环巴胺在抑制Hh信号通路激活的同时, 对上皮细胞的正常生长不产生影响。 
(3)消化道肿瘤
消化道肿瘤的发病率很高,且大都表现为Hh通路的高活性。实验研究表明,在0.3μmol·L-1的浓度下, 环巴胺可以减少75%~95%食道、胃、胆道及胰腺肿瘤的生长(分子水平), 且其对肿瘤的抑制只在Ptc蛋白mRNA上有表达, 所以对细胞的毒性很小。体内外实验表明, 环巴胺可以诱导胰腺癌细胞的调亡, 抑制胰腺癌细胞的增殖 。 
(4)其他肿瘤
环巴胺对老年性前列腺癌、泌尿系统肿瘤也有一定的抑制作用。 
3.其他
在体外实验中, 环巴胺对红细胞的分化有明显的抑制作用, 红细胞的分化率与培养基中环巴胺的浓度成明显的量效关系。在胚胎的睾丸形成期间, 环巴胺会通过独立的细胞通道破坏精索。 

制备方法
取黑紫藜芦干燥根, 粉碎, 用95%(体积分数)乙醇冷浸3 次, 减压蒸干乙醇提取液, 得浸膏;再用5%(质量分数)酒石酸水溶液处理浸膏, 过滤除去不溶物, 调节滤液pH至4,用乙醚萃取3次, 干燥乙醚层, 减压回收溶剂, 而水层用氨水碱化调节pH至10, 再用氯仿萃取3次, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 滤液减压蒸干得氯仿萃取物,然后经硅胶柱分离, 其间采用有机溶剂梯度洗脱法,即从石油醚-丙酮-二乙胺(20∶0∶1→10∶10∶1)过渡到氯仿-甲醇-二乙胺(20∶0∶1→15∶5∶1), 合并相同馏分, 得到高纯度介芬碱, 最后利用黄鸣龙反应还原介芬碱, 即得(见图2)。 利用黄鸣龙反应制备环巴胺反应式
图2为利用黄鸣龙反应制备环巴胺反应式 

【主要参考资料】 
http://www.chemicalbook.com/ProductChemicalPropertiesCB7677669.htm 
[1]周剑侠等.异甾体生物碱—环巴胺的研究进展.中国天然药物.2006.4(6):468-472.
[2]顾文龙等.环巴胺及其类似物的抗肿瘤作用.2009.33(2):67-72.

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环巴胺2016/4/23 15:48:25
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