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茴拉西坦

茴拉西坦(Aniracetam),又名阿尼西坦,三乐喜,为γ- 氨基丁酸的环化衍生物,为脑功能改善药。能透过血脑屏障选择性地作用中枢神经系统。对脑细胞代谢具有激活作用,并对神经细胞有保护作用。本品还可通过影响谷氨酸受体系统而产生促智作用。尚可提高皮层抗缺氧能力,防止由多种化学物质、高碳酸血症、东莨菪碱或电休克引起的学习、记忆功能缺失。常用于轻度和中度学习、记忆和认知功能障碍的血管性痴呆和阿尔茨海默病。也用于脑卒中后的记忆功能减退、中老年良性记忆障碍和儿童脑发育迟缓者。

药理作用
1.本品为γ- 氨基丁酸的环化衍生物,为脑功能改善药。能透过血脑屏障选择性地作用中枢神经系统。对脑细胞代谢具有激活作用,并对神经细胞有保护作用。
2.本品还可通过影响谷氨酸受体系统而产生促智作用。
3.尚可提高皮层抗缺氧能力,防止由多种化学物质、高碳酸血症、东莨菪碱或电休克引起的学习、记忆功能缺失。
4.本品无镇静或兴奋作用,也无扩血管作用。

药代动力学
动物试验表明,大鼠一次口服14C标记的本品50mg/kg,吸收迅速。服后30min血浆放射活性达高峰,此后血药浓度迅速下降,血浆的半衰期为1.7~2.1h。该药吸收后主要分布于肝、肾、脑和脂肪组织等,在肝脏和肾脏的主要代谢产物为4-anisamidobutyricacid、5-羟基-2-吡咯烷酮,而脑组织中5- 羟基-2-吡咯烷酮和2-吡咯烷酮显示了较高的浓度。
本品的主要排泄途径为肾脏,一次口服本品后24h,后药物从尿中以4-anisamidobutyric acid、5-羟基-2 -吡咯烷酮的形式排泄,经粪便排泄的仅约4%。

制备方法
1.用α-吡咯烷酮和对甲氧基苯甲酸一步合成了茴拉西坦。

合成茴拉西坦的反应式
图1为合成茴拉西坦的反应式
具体操作步骤:于250 mL三口瓶中加入17.0g(0.2mol)α-吡咯烷酮, 34.2 g(0.2mol)对甲氧基苯甲酸和150.0 mL甲苯,搅拌使其完全溶解。水浴保持温度在50℃反应2h后,加热至反应物微沸,蒸出甲苯和水的共沸物,并用油水分离器将蒸出的甲苯返回反应瓶。如此反应,直至水位刻度线不再变化,瓶中有大量固体析出。冷却反应液,抽滤。用乙醇重结晶滤饼,得白色片状结晶茴拉西坦。
2.对-甲氧基苯甲酰氯与吡咯烷酮直接进行缩合反应得到茴拉西坦。

合成茴拉西坦的反应式
图2为合成茴拉西坦的反应式
具体操作步骤:在100ml 的四口烧瓶中加入对甲氧基苯甲酰氯(8.5g , 0.05mol), 加热至50 ℃, 然后将液体状态的β -吡咯烷酮(5.1g, 0.06mol)快速加入, 冷凝器用盐水冷却, 停止加热, 反应剧烈进行, 快速进行搅拌。析出大量的白色晶体, 至最后全部析出。加入30ml 乙醇加热回流, 重结晶, 得白色鳞片状结晶茴拉西坦。

用途
用于脑血管病后的记忆功能减退和血管性痴呆,中、老年记忆减退 (健忘症),对帕金森病症有改善作用; 脑梗死后遗症的情绪不稳定和抑郁状态。

用法与用量
口服:每次 200mg,每日3次;70岁以上老人,每次100mg,每日3次。1~2 个月为1疗程。

不良反应
1.偶见口干、食欲减退、便秘、头昏、嗜睡,停药后消失。
2.长期用药者有轻度白细胞、血小板计数和血红蛋白的改变,但无临床意义。

禁忌
对本品过敏或对其他吡咯烷酮类药物不能耐受者禁用。

注意事项
1.不良反应偶见口干、嗜睡及胃肠道反应。
2.对本药过敏、对其他吡咯烷酮类药物不能耐受者禁用。
3.严重肝肾功能障碍、亨廷顿缺陷病患者、孕妇、哺乳期妇女慎用。
4. 出现焦虑不安、激动或失眠的患者宜早晨给药1次。

【主要参考资料】
http://www.chemicalbook.com/ProductChemicalPropertiesCB6185499.htm
[1]刘方亮等.茴拉西坦的合成工艺研究.齐鲁药事.2005.24(9):558-559.
[2]吕美丽等.茴拉西坦的绿色合成方法.西北药学杂志.2014.29(1):67-69.

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茴拉西坦2016/4/23 16:50:51
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