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依托红霉素

依托红霉素(Erythromycin Estolate)为红霉素丙酸酯的十二烷基硫酸盐,又名无味红霉素,十二烷硫酸丙酰基红霉素等,是一种高效红霉素制剂,耐酸,口服吸收良好,血药浓度高,维持时间长。对葡萄球菌属、各组链球菌、革兰阳性杆菌和除脆弱拟杆菌和梭杆菌属以外的各种厌氧菌均具抗菌活性;对军团菌属、胎儿弯曲菌、某些螺旋体、肺炎支原体、立克次体属和衣原体属也有抑制作用。主要用于G+菌,如金葡菌、链球菌;以及G-菌,如百日咳杆菌、流感杆菌、布氏杆菌等感染引起的疾病的治疗。

理化性质
本品为白色结晶性粉末,无臭,无味或几乎无味。几乎不溶于水,易溶于乙醇,溶于氯仿和丙酮。其饱和水溶液 pH为4.5~7.0。

药理作用
1.本品属大环内酯类抗生素,为红霉素丙酸酯的十二烷基硫酸盐,对葡萄球菌属、各组链球菌和革兰阳性杆菌均具抗菌活性。
2.奈瑟菌属、流感嗜血杆菌、百日咳鲍特氏菌等也可对本品呈现敏感。
3.本品对除脆弱拟杆菌和梭杆菌属以外的各种厌氧菌亦具抗菌活性;对军团菌属、胎儿弯曲菌、某些螺旋体、肺炎支原体、立克次体属和衣原体属也有抑制作用。
4.本品系抑菌剂,但在高浓度时对某些细菌也具杀菌作用。本品可透过细菌细胞膜,在接近供位(“P”位)处与细菌核糖体的50S亚基成可逆性结合,阻断了转移核糖核酸(t-RNA)结合至“P”位上,同时也阻断了多肽链自受位(“A”位)至“P”位的位移,因而细菌蛋白质合成受抑制。
5.本品仅对分裂活跃的细菌有效。

依托红霉素片
图1为依托红霉素片

药代动力学
空腹或饭后口服都很快吸收,在胃酸中较稳定。蛋白结合率为90%~99%。口服后在胃肠道中分解为红霉素丙酸酯,部分在血液中水解成游离的红霉素而起抗菌作用。口服0.25g和0.5g的血药峰浓度(Cmax)于2小时到达,分别为1.4mg/L和4.2mg/L。吸收后除脑脊液和脑组织外,广泛分布于各组织和体液中,尤以肝、胆汁和脾中的浓度为最高,在肾、肺等组织中的浓度可高出血药浓度数倍,在胆汁中的浓度可达血药浓度的10%~40倍以上。在皮下组织、痰及支气管分泌物中的浓度也较高,痰中浓度与血药浓度相仿;在胸、腹水、脓液等中的浓度可达有效水平。本品有一定量(约为血药浓度的33%)进入前列腺及精囊中,但不易透过血-脑脊液屏障,脑膜有炎症时脑脊液中浓度仅为血药浓度的10%左右。可进入胎血和排入母乳中,胎儿血药浓度为母体血药浓度的5%~20%,母乳中药物浓度可达血药浓度的50%以上。表观分布容积(Vd)为0.9L/kg。游离红霉素在肝内代谢,血消除半衰期为1.4~2小时,无尿患者的血半衰期可延长至4.8~6小时。红霉素主要在肝中浓缩和从胆汁排出,并进行肠肝循环,约2%~5%的口服量和10%~15%的注入量自肾小球滤过排除,尿中浓度可达10~100mg/L。粪便中也含有一定量。血或腹膜透析后极少被清除,故透析后无需加用。

用途
1.本品作为对青霉素过敏患者治疗下列感染的替代用药:溶血性链球菌、肺炎链球菌等所致的急性扁桃体炎、急性咽炎、鼻窦炎;溶血性链球菌所致的猩红热、蜂窝组织炎;白喉及白喉带菌者;气性坏疽、炭疽、破伤风;放线菌病;梅毒;李斯特菌病等。
2.军团菌病。
3.肺炎支原体肺炎。
4.肺炎衣原体肺炎。
5.其他衣原体属、支原体属所致泌尿生殖系统感染。
6.沙眼衣原体结膜炎。
7.厌氧菌所致口腔感染。
8.空肠弯曲菌肠炎。
9.百日咳。
10.风湿热复发、感染性心内膜炎(风湿性心脏病、先天性心脏病、心脏瓣膜置换术后)、口腔及上呼吸道医疗操作时的预防用药(青霉素的替代用药)。

用法用量
口服,成人一日0.75~2g,分3~4次,儿童每日按体重20~30mg/kg,分3~4次。治疗军团菌病,成人一次0.5~1g,一日4次。用作风湿热复发的预防用药时,一次0.25g,一日2次。用作感染性心内膜炎的预防用药时,术前1小时口服1g,术后6小时再服用0.5g。

不良反应
常见胃肠道反应,如腹痛、腹泻、恶心、呕吐等,但较红霉素轻。对肝脏的损害较红霉素严重且多见,常于服药 10~14日后发生,偶可出现乏力、黄疸及肝功能损害;少数患者用药后可出现血清氨基转移酶、碱性磷酸酶、胆红素升高,停药后可恢复。

禁忌
对大环内酯类药物过敏者禁用。本品少数患者可出现胆汁淤积,肝炎患者禁用。

注意事项
1.对本品或其他大环内酯类药过敏者禁用。
2.慢性肝病、肝功能损害者慎用。
3.孕妇和哺乳期妇女不宜用。
4.本品1.44g相当于红霉素1g。

配伍禁忌 
青霉素与依托红霉素有拮抗作用,应避免合用。
苯妥英钠与依托红霉素联用,会加重肝脏毒性。

药物相互作用 
1.本品可抑制卡马西平和丙戊酸等抗癫痫药的代谢,导致后者血药浓度增高而发生毒性反应。本品与阿芬太尼合用可抑制后者的代谢,延长其作用时间。本品与阿司咪唑或特非那定等抗组胺药合用可增加心脏毒性,与环孢素合用可使后者血药浓度增加而产生肾毒性。
2.与氯霉素和林可酰胺类有拮抗作用,不推荐同用。
3.本品为抑菌剂,可干扰青霉素的杀菌效能,故当需要快速杀菌作用如治疗脑膜炎时,两者不宜联合用药。
4.长期服用华法林的患者应用本品时可导致凝血酶原时间延长,从而增加出血的危险性,老年病人尤应注意。两者必须同用时,华法林的剂量宜适当调整,并严密观察凝血酶原时间。
5.除二羟丙茶碱外,本品与黄嘌呤类合用可使氨茶碱的肝清除减少,导致血清氨茶碱浓度升高和(或)毒性反应增加。这一现象在合用6日后较易发生,氨茶碱清除的减少幅度与本品血清峰值成正比。因此在两者合用疗程中和疗程后,黄嘌呤类的剂量应予调整。
6.与其他肝毒性药物合用可能增强肝毒性。
7.大剂量本品与耳毒性药物合用,尤其肾功能减退患者可能增加耳毒性。
8.与洛伐他丁合用时可抑制其代谢而使血浓度上升,可能引起横纹肌溶解,与咪达唑仑或三唑仑合用时可减少二者的清除而增强其作用

鉴别
取本品约5mg,加丙酮2ml溶解后,加盐酸2ml,即显橙黄色,渐变为紫红色,再加三氯甲烷2ml振摇。三氯甲烷层显蓝色。

检查
酸碱度 取本品0.4g,加水10ml,充分搅拌后。取上清液,依法测定(附录Ⅵ H),pH值应为5.0-7.2。 游离红霉素 取本品,加甲醇定量制成每1ml中含10.0mg的溶液,作为供试品溶液;精密称取红霉素标准品适量,加甲醇定量制成每1ml中含0.3mg的溶液,作为标准品溶液。照薄层色谱法(附录Ⅴ B)试验,吸取上述两种溶液各1μl,分别点于同一硅胶G薄层板(在甲醇中预展至顶端并干燥)上,以甲醇-三氯甲烷(85:15)为展开剂(临用前配制)。展开后,晾干,喷以显色液〔取10%呫吨氢醇的甲醇溶液0.18ml,加盐酸-冰醋酸(92.5:7.5)混合液100ml,混合〕,置105℃加热数分钟,至出现紫红色斑点。供试品溶液所显游离红霉素斑点的颜色与标准品溶液的主斑点比较,不得更深。 水分 取本品,加10%咪唑无水甲醇溶液溶解后,照水分测定法(附录Ⅷ M第一法 A)测定,含水分不得过4.0%。

含量测定
精密称取本品适量(约相当于红霉素50mg),置100ml量瓶中,加乙醇50ml溶解后,再加磷酸盐缓 冲液(pH7.8)稀释至刻度,摇匀,37℃水浴中放置6小时,使水解完全;另取红霉素标准品约25mg,精密称定,置50ml量瓶中,加乙醇25ml使溶解,再加磷酸盐缓冲液(pH7.8)稀释至刻度,摇匀,照抗生素微生物检定法红霉素项下的方法测定。1000红霉素单位相当于1mg的C37H67NO13。

【主要参考资料】
http://www.chemicalbook.com/ProductChemicalPropertiesCB1286137.htm
[1]许景峰,杨本明 主编.临床处方药物手册.南京:江苏科学技术出版社.2009.第46-47页.
[2]孙心君,李永华,刘星 主编.常用抗生素药物治疗学.天津:天津科学技术出版社.2009.
[3]任娟清 主编.实用药物手册.济南:山东科学技术出版社.2012.第181-182页.
[4]胡功政,崔耀明 主编.兽药合理配伍使用.郑州:河南科学技术出版社.2009.
[5]陈吉生 主编.新编临床药物学.北京:中国中医药出版社.2013.

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