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克里唑替尼

克里唑替尼,是一种白色至浅黄色粉末,结构中有pKa9.4的哌啶阳离子和pKa5.6的吡啶阳离子。本品在水性介质中的溶解度在pH1. 6~8. 2的范围递减,主要用于治疗间变性淋巴瘤酶激酶阳性的晚期或转移性的非小细胞肺癌,目前正在进行针对复发性儿童间变性大细胞淋巴瘤、复发性神经母细胞瘤、炎性成肌纤维细胞瘤、恶性间叶肿瘤、神经系统肿瘤等实体瘤的Ⅰ/Ⅱ期临床应用。与传统的化疗药物相比,这种新型的非小细胞肺癌小分子靶向治疗药物预期具有更高的有效率、更好的疗效、更少的不良反应。它是由辉瑞公司开发的双靶点小分子酪氨酸激酶受体抑制剂,以其显著地有效率成为第一个获得FDA 批准进行III 期临床试验的ALK 酪氨酸激酶受体抑制剂。

药理作用
非小细胞型肺癌的发生与淋巴瘤酶(ALK)基因的重排有关。易位能影响ALK基因导致致癌融合蛋白的表达。ALK融合蛋白的形成导致基因的表达和发出信号的激活和调节异常,有助于增加肿瘤细胞的增殖和存活来表达这些蛋白。
本品是酪氨酸激酶受体包括ALK受体和肝细胞生长因子受体的抑制剂。其能抑制ALK细胞内的磷酸化作用,阻断ALK及其下游的信号,抑制肿瘤细胞内细胞凋亡的增殖和诱导。本品最初用作C-Met的抑制剂。在肿瘤细胞系的实验中,本品表现出浓度依赖地抑制ALK和C-Met的磷酸化作用,并在能表达棘皮动物微管样蛋白或核磷蛋白的融合蛋白或C-Met的鼠肿瘤异种移植中表现出抗癌活性。

作用机制
本品是靶向间叶组织上皮样变和ALK 的双效小分子酪氨酸激酶受体抑制剂,其在非小细胞肺癌(NSCLC) 中的作用靶点为ALK 酪氨酸激酶受体。与抑制剂吉非替尼相似,通过抑制NSCLC中ALK 激酶与ATP的结合及二者结合之后的自身磷酸化而抑制激酶的激活,进而降低激酶活性,起到抗肿瘤作用。

合成路线
1.1-(2,6-二氯-3-氟苯基) 乙醇(2) 的合成: 将2,6-二氯-3-氟苯乙酮(1)加入至无水甲醇中,搅拌,室温下分批加入硼氢化钠,控制反应液温度低于40℃,加毕,室温反应3h。反应毕,将反应液冷却至0~5 ℃,用盐酸溶液调节至pH值为1,减压蒸除甲醇,用二氯甲烷萃取,合并二氯甲烷层,依次用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,蒸干,得白色固体( 2)
2.(S) -1-( 2,6-二氯-3-氟苯基) 乙醇( 3) 的合成:  将中间体2、1-乙基-( 3-二甲基氨基丙基) 碳二亚胺盐酸盐、Boc-L-脯氨酸、4-二甲氨基吡啶加入至二氯甲烷中,室温反应12 h。反应毕,向反应液中加入水,分出有机层,水层用二氯甲烷萃取,合并有机层,饱和食盐水洗涤,干燥,冷却至0 ~5 ℃,向溶液中滴加氯化氢二氧六环溶液,滴毕,室温搅拌4 h。反应毕,向反应液中加入水,分出有机层,水层用二氯甲烷萃取,合并有机层,依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤,干燥,蒸干,得到粗品(3)。
3.(R) -3-( 1-( 2,6-二氯-3-氟苯基) 乙氧基) -2-硝基吡啶(4) 的合成:将中间体3、3-羟基-2-硝基吡啶、三苯基膦加入至甲苯中,搅拌,冷却至-10 ℃。向反应液中滴加偶氮二甲酸二异丙酯的甲苯溶液,控制滴加速度使反应温度低于0 ℃,滴毕,室温反应2h。反应毕,加入水,搅拌30 min,抽滤,滤液蒸干,无水乙醇打浆,干燥,得淡黄色粉末(4)。
4.(R) -3-( 1-( 2,6-二氯-3-氟苯基) 乙氧基) 吡啶-2-胺(5) 的合成:在三颈瓶中,依次加入中间体4、六水合三氯化铁、质量分数10% 的活性炭和无水乙醇,反应液升温至60 ℃,缓慢滴加水合肼( 控制为每秒一滴) ,滴毕,反应1 h。反应毕,趁热抽滤,滤饼用热乙醇洗涤,滤液蒸干,加入水,室温搅拌1 h,抽滤,干燥,得米白色固体( 5 )。
5.( R) -5-溴-3-( 1-( 2,6-二氯-3-氟苯基) 乙氧基) -吡啶-2-胺( 6) 的合成: 将中间体5 加入至二氯甲烷中,冷却至-10 ℃,向反应液中滴加N-溴代丁二酰亚胺的乙腈溶液,控制滴加速度使反应液温度低于10 ℃,滴毕,室温反应30 min。反应毕,加入硫代硫酸钠溶液,室温搅拌1 h。分出有机层,水层用二氯甲烷萃取,合并有机层,水洗,干燥,蒸干,残余物用甲醇洗涤,得浅黄色固体(6)。
6.N-Boc-4-甲磺酰氧基哌啶的合成:将N-Boc-4-羟基哌啶、三乙胺加入至甲基叔丁基醚中,将反应液冷却至-10 ℃,缓慢滴加甲磺酰氯,控制滴加速度使反应液温度低于10 ℃。滴毕,室温反应1 h。反应毕,向反应液中加入300 mL水,分出有机层,水层用甲基叔丁基醚萃取,合并有机层,干燥,蒸干,得亮白色粉末
7.4-( 4-碘-1H-吡唑基) 哌啶-1-羧酸-叔丁酯(9) 的合成: 氮气保护下,将4-碘代吡唑、碳酸铯加入至N-甲基吡咯烷酮中,反应液升温至80 ℃,缓慢向反应液中滴加N-Boc-4-甲磺酰氧基哌啶与N-甲基吡咯烷酮配成的溶液,滴毕,于80 ℃ 反应20h。反应毕,将反应液冷却至室温,加入水,分出有机层,水洗,干燥,蒸干,得白色粉末(9)
8.1-( N-Boc-4-哌啶基) 吡唑-4-硼酸频哪醇酯(7) 的合成:将中间体9 加入至四氢呋喃中,反应液冷却至- 10 ℃,缓慢滴加四氢呋喃溶液,滴毕,室温反应2 h。缓慢滴加甲氧基硼酸频哪醇酯的四氢呋喃溶液350 mL,控制滴加速度使反应液温度低于40 ℃,滴毕,室温反应12 h。向反应液中加入氯化铵水溶液,搅拌30 min,然后加入乙酸乙酯,分出有机层,干燥,蒸干,残余物用体积分数20% 的乙醇重结晶,得白色固体( 7 )。
9.3-[( R) -1-( 2,6-二氯-3-氟苯基) 乙氧基]-5-[1-( N-Boc-4-哌啶基) -1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺(8) 的合成 : 氮气保护下,将中间体6、中间体7、四丁基溴化铵、碳酸铯加入至甲苯和 水中,搅拌,向反应液中加入[1,1'-双( 二苯基膦) 二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物,80 ℃ 反应6h。反应毕,冷却至室温,分出有机层,蒸除甲苯,残余物用甲苯-正庚烷重结晶,得类白色粉末(8)。
10.[1-( 4-哌啶基) -1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺( 克里唑替尼) 的合成:将中间体8 加入至二氯甲烷中,冷却至0 ℃,向反应液中滴加氯化氢的二氧六环溶液,滴毕,室温反应4h。反应毕,抽滤,将滤饼溶于水中,用饱和碳酸钠水溶液调pH至10,用二氯甲烷萃取,合并有机层,依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,抽滤,蒸干得粗品。将粗品用乙腈在0 ℃ 下搅拌2 h,抽滤,干燥,得白色粉末克里唑替尼。

克里唑替尼的合成路线
图1为克里唑替尼的合成路线

药代动力学
本品为口服药物,单次口服给药后,在4 h ~ 6 h 达到峰浓度。在15 d 内达到稳态,平均蓄积比率4. 8。若超过200 ~ 300 mg 剂量,稳态系统暴露,比成比例的剂量时增加更快。单次口服本品250 mg,其平均绝对生物利用度43%( 32% ~ 66%) 。高脂肪餐会降低本品接近14%。静脉滴注本品时其能够从血液广泛分布到组织中。平均血浆半衰期为42 h。在粪便和尿中本品原药分别接近53% 和2. 3%。

用法与用量
本品的推荐使用剂量为250 mg bid。只要患者从治疗中受益可持续治疗。为胶囊应吞服,可伴随食物服用。本品的剂量可减少到200 mg bid,可依据个体安全性和耐受性剂量减少为250 mg qd。

不良反应
在有关本品的临床试验中,已发现常见的不良反应有包括视力模糊、闪光幻视、飞蚊症、畏光、复视等在内的视觉障碍,胃肠道反应如腹泻、便秘、恶心呕吐等,及皮疹、头晕、胃食管返流现象。但一般情况下患者可以耐受,且停药后可以消失,不产生器质性病变,上述反应均属于1 ~ 2 级水平。部分患者出现窦性心动过缓,极少数患者出现了治疗相关性肺炎。此外,有关本品的较严重的不良反应还包括中性粒细胞下降、血小板和淋巴细胞下降、肝酶谱升高、呼吸困难等,并可导致较严重的后果,这些不良反应属于3 ~ 4 级。

注意事项
先天性长QT 综合征的患者应该避免服用本品。妊娠妇女服用本品时可能会导致胎儿伤害。服用本药物的患者会出现恶心、腹泻、呕吐和便秘的等常见胃肠道不良反应,需要对胃肠进行支持性护理。

药物相互作用
本品既是CYP3A 的底物,又是其抑制剂。患者服用本品会导致口服咪达唑仑AUC 增加3. 7倍,单剂量本品和强的CYP3A 酶抑制剂酮康唑同服,本品的AUCinf和Cmax分别增加3. 2 倍和1. 4 倍。单剂量本品和强CYP3A 酶诱导剂利福平同服,本品的AUCinf和Cmax则分别减少82% 和69%。

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克里唑替尼2016/4/26 11:25:46
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