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唾液酸

唾液酸是一种天然存在的碳水化合物,它的结构是O,N-二乙酰基神经氨酸,是指一系列含9个碳原子的羧基化单糖酰化衍生物的统称,其系统命名为5-氨基-3, 5-二脱氧-D-甘油-D-半乳壬酮糖。目前,分离和鉴定的唾液酸类化合物已有 40 多种,这些化合物大多是 N-乙酰神经氨酸的 O-乙酰基衍生物。在生物系统中唾液酸一般很少以游离的形式存在,它们大多通过 2 -位异头碳的羟基以 α-糖苷键连接在糖蛋白、糖脂和寡糖的末端,因此被人们称为多糖类化合物的“天线”, 它们位于细胞膜糖蛋白质侧链末端,是细胞膜表面受体的重要组成部分,是人体免疫系统中聚糖最为重要的组成部分之一。唾液酸最初由颌下腺黏蛋白中分离而得,故名唾液酸。通常以低聚糖、糖脂或者糖蛋白的形式存在。人体中,脑的唾液酸含量最高,对脑发育有重要作用。唾液酸的主要食物来源是母乳,也存在于牛乳、鸡蛋和干酪中。
1927年,Landsteiner和Leuene在制备特定动物脂类时发现有一种类似糖的组分,与Bial's试剂反应呈紫色。1935年, Klenk将这一组分命名为神经节苷脂(Ganglioside)。该组分继续纯化结晶后为神经氨酸(neuraminicacid),现在已证明该组分是脱乙酰唾液酸甲醇酯。1957年,Blix从颌下腺粘蛋白中分离出具有同样特性的物质,将其命名为唾液酸(Sialicacid),并建立了唾液酸的命名规则。1960年,唾液酸的化学结构被解析。唾液酸在生命体中的广泛存在引起了有机化学家和生物学家的极大关注,从第一个唾液酸被分离和鉴定开始,人们就对其生物和生理活性进行了大量的研究,发现唾液酸类化合物在生命体许多重要的生物、 生理过程中发挥着不可或缺的作用,它们直接参与细胞与细胞,细胞与有机微物、 细胞与毒素、细胞与抗体酶的相互作用。
随着对唾液酸及其衍生物的生物学及化学研究的深入,人们逐渐搞清了生物体内大量存在的唾液酸的生物学意义及其相关酶系与疾病的关系,尤其是在抗癌转移、抗早老性痴呆、抗病毒、抗炎方面的研究取得了较大进展,已发现了一些作用机制独特, 毒副作用小,很有应用前景的化合物。
近年来,大量的研究表明唾液酸具有重要的生物学功能,在抗炎、抗肿瘤、抗病毒、抗老年痴呆等领域发挥着极为重要的作用。例如:血清唾液酸水平明显升高是原发性肝癌的标志之一,检测血清唾液酸水平对原发性肝癌和肝硬化的诊断有重要意义。

性状
纯的唾液酸是无色的,易溶于水,在水溶液中不发生变旋作用,4℃时贮藏数月不发生变化。

来源
唾液酸(Sialic acid,SA)是九碳糖神经氨酸酰化物的总称。唾液酸在自然界分布很广,已经发现许多生物体内存在唾液酸,它通常位于细胞膜最外层的糖类部分和分泌的糖复合物(糖脂、糖蛋白和脂多糖)的关键位置,是糖复合物结构和功能多样化的重要物质基础。随着生物进化程度的升高,唾液酸在生物体内的含量不断增加,进化程度较低的生物,如原生动物、环节动物、节肢动物等均极少有唾液酸的存在。在脊椎动物和哺乳动物体内普遍存在唾液酸,人体中脑的唾液酸含量最高,人脑灰质中的唾液酸含量是肝、肺等内脏器官的15 倍。唾液酸的主要食物来源是母乳,在牛奶、鸡蛋和奶酪中也存在唾液酸。至今自然界中被报道的唾液酸有30多种,最常见的是N-乙酰基神经氨酸(N-acetylneuraminic acid , NANA)。

制备
1. 天然产物提取法:唾液酸在天然原料中含量比低,而且组成成分比发酵液中复杂,分离提纯过程复杂,回收率较低,需要一些特殊的设备,造成的污染大,但天然原料的提取物品质好,要扩大到工业化生产比较容易,容易给人以安全感,投入到食品添加剂和医药的应用中去比较容易获得批准。
(1)从禽蛋的蛋黄膜和系带中提取唾液酸已获成功并己应用于生产。
(3)从牛乳乳清和酪蛋白中提取唾液酸
(3)从猪血中提取唾液酸
2.微生物发酵法:聚唾液酸以荚膜的形式存在于少数几种细菌细胞的表面。用固体培养这些细菌时,聚唾液酸是以夹膜的形式附于细胞表面;用液体培养时, 聚唾液酸以粘液的形式释放到发酵液中。聚唾液酸进行酸水解或酶水解后,分离纯化可得到唾液酸,这为制取唾液酸类药物提供了工业化基础。
3.生物合成
以相对廉价的N-乙酰基氨基葡萄糖为原料, 通过异构化酶和唾液酸醛缩酶两步酶催化反应, 在酶膜反应器(enzymemembrane reactor)中合成了唾液酸。反应式如下:

反应式如下
4.化学合成
从1-硝基-N-乙酰基氨基葡萄糖衍生物的还原端通过对手性醛的加成延伸三个碳来形成唾液酸的三醇边链, 然后将糖上的6-位羟基氧化为酯基形成唾液酸分子中1-位的羧基,再经多步转化完成了唾液酸的合成。反应式如下:

反应式如下
生物活性
唾液酸的生物学功能可分为3类:唾液酸本身能被识别的受体作用、细胞之间的信息传递和通过阻止或减弱细胞或分子对其特异性识别部位的接触所起到的掩蔽作用。
1.抗识别:在分子和细胞之间、细胞和细胞之间及细胞和外界之间,糖链末端的唾液酸既可以作为识别位点,也可以掩蔽识别位点。通过糖苷键连接在糖缀合物末端的SA能有效地阻止细胞表面上一些重要的抗原位点和识别标记,从而保护这些糖缀合物不被周围的免疫系统识别和降解。
2.提高婴儿记忆力和智力:唾液酸是大脑神经节苷脂和糖蛋白的结构和功能上的重要组成部分。人体内唾液酸在脑中含量最高。唾液酸在神经系统中担负着特殊使命,它可促进神经细胞的分化、发育和神经再生作用,参与突触传递、维持细胞的正常机能,参与记忆学习功能。
3.抗病毒、抗肿瘤:糖缀合物末端的唾液酸可以有效抑制细胞表面上一些重要的抗原位点和识别标记,从而保护这些糖缀合物不被周围的免疫系统识别和降解。唾液酸同时也是流感病毒的受体,是流感病毒结合在黏液细胞中的结合位点。
4.抑制白细胞粘附和消炎:研究发现炎症发生时,内皮细胞受细胞活素(Cytokins) 刺激产生E-Selectin,它能识别白细胞表面的一个含SA 的四糖(Sialyl Lewis),并与之结合,使白细胞粘附于血管内皮,进而通过血管内皮到达炎症组织。
5.抗老年痴呆:唾液酸在脑中含量很高,脑中大量存在的SA与神经细胞的生长和突起延长有关。一些神经性疾病,如早老性痴呆(Alzheimers 病)、老年痴呆症以及精神分裂症患者血液或脑中的SA含量下降,因此SA能参与神经活动。

应用
1.唾液酸在婴幼儿配方乳粉中的应用
脑唾液酸对于学习能力的提高起着重要的作用。研究证明,母乳喂养的婴儿能够从母乳中摄取大量的唾液酸,其有可能促进神经节苷脂和在体液、组织和配糖体中的糖蛋白的唾液酸化,进一步显示出母乳喂养对婴儿的神经系统和智力的发育要优于奶粉喂养。
2.唾液酸在医药领域中的应用
唾液酸及其衍生物在抑制唾液酸酶与抗流感病毒、抗轮状病毒、抗腺病毒、抗呼吸道合胞病毒、抗副流感病毒等方面有重要的作用。其中N-乙酰神经氨酸(唾液酸的一种)对病毒从感染的宿主细胞中释放新复制的病毒颗粒具有重要的作用。通过抑制N-乙酰神经氨酸可以干扰和阻止病毒的复制,达到治疗流感的目的。目前,以唾液酸为母体化合物进行NA抑制剂的研究成为抗流感药物研究的热点,已有2 种治疗效果较好的药物扎那米韦(zanamivir,商品名Relenza)和奥司米韦(oseltamivir,商品名Tamiflu)上市。

展望
唾液酸具有重要的生物学功能,在抗炎、抗肿瘤、抗病毒、抗老年痴呆等领域发挥着极为重要的作用,引起了各国学者的广泛关注。唾液酸可修饰的位点较多,以唾液酸为先导合成和筛选生物活性物质的研究很活跃,目前已发展出成千上万的非天然唾液酸衍生物用于分子成像,尤其是在抗癌转移、抗早老性痴呆、抗病毒、抗炎方面的研究取得了较大进展。已发现了一些作用机制独特,毒副作用小,很有应用前景的化合物。随着关于唾液酸基础和应用研究的进一步深入,由唾液酸及其衍生出来的药物或者其他产品将会不断出现并造福人类。尽管如此,  非天然糖代谢工程方法还处于发展的初期,很多方面亟待发展和完善。

【主要参考资料】
http://www.chemicalbook.com/ProductChemicalPropertiesCB6713403.htm
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[2] 李绍顺. 唾液酸及其衍生物的生物学研究进展. 药学进展.1997,21(2):70-75
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[4] 李连生等. 唾液酸类化合物的合成研究进展. 有机化学. 2002,22 (10):718~ 734.
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[6] 魏冬旭等.唾液酸生物活性及其应用的研究进展. 中国食物与营养  2011,17(7):64-68

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唾液酸2016/4/28 17:36:06
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