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环孢素

环孢素是由真菌Tolypocladium inflatum培养液中分离出的一种亲脂性环状多肽化合物,20世纪80年代作为免疫抑制剂已在世界范围内被广泛应用,现用于多种组织、器官移植预防排斥反应和免疫性疾病的治疗。
有以下作用和特点:
①特异性地抑制辅助T淋巴细胞的活性,但不抑制抑制性T淋巴细胞的活性,反而促进其增殖;
②抑制B淋巴细胞的活性;
③能选择性抑制T淋巴细胞所分泌的白细胞介素 -2,干扰素γ,亦能抑制单核巨噬细胞所分泌的白细胞介素- 1;
④在明显抑制宿主细胞免疫的同时,对体液免疫亦有抑制作用;
⑤能抑制体内抗移植物抗体的产生,因而具有抗排异反应的作用;
⑥不影响吞噬细胞的功能,不产生明显的骨髓抑制作用。

环孢素的结构式
图1为环孢素的结构式

药理
环孢素进入T细胞后,能与T细胞内的一种胞浆蛋白受体(Cyclophilin)结合,形成环孢素-Cyclophilin 复合物,抑制Ca2+依赖的丝氨酸/苏氨酸磷酸激酶活性,抑制IL-2的基因表达,从而选择性抑制T细胞的增殖与功能,发挥抑制细胞免疫作用。与糖皮质激素合用有协同作用,但一般不与其他免疫抑制剂合用。

药动学
本品口服在胃肠道吸收不完全,且个体差异较大,生物利用度在20%~50%,口服后达峰时间约为3.5小时,可随治疗时间的延长和药物剂量的增加而增加。在肝移植后,肝病或胃肠道功能紊乱的患者本品吸收可减少。本品与血浆蛋白结合率为90%(主要与脂蛋白结合),吸收后分布于全身各组织,大量分布于脂肪以及肝、胰、肺、肾、肾上腺、脾、淋巴结,在这些组织中的浓度高于血浆浓度。本品在血液中有33%~47%分布于血浆,4%~9%分布于淋巴细胞, 5%~12%分布于粒细胞,41%~ 58%分布于红细胞中。本品可透过胎盘,可进入乳汁。主要在肝脏代谢,通过肝内CYP3 A4酶代谢,至少有15种代谢物,部分代谢物具有免疫抑制活性。

用途
1. 银屑病 包括炎症明显的泛发性银屑病、红皮病型银屑病、泛发性斑块型银屑病及难治性银屑病。
2. 异位性皮炎。
3. 坏疽性脓皮病。
4. 自身免疫性大疱性疾病 如获得性大疱性表皮松解症、寻常型天疱疮等有效。
5. 红斑狼疮和皮肌炎常与糖皮质激素联用。
6. 其他皮肤病 如白塞病、皮肌炎、结节病、斑秃、扁平苔藓、中毒性表皮坏死松解症、硬皮病及器官移植等有效。

用法
1.器官移植:采用三联免疫方案时,起始剂量每日6~11 mg/kg,并根据血药浓度调整剂量。根据血药浓度每2周减量,每日0.5~1 mg/kg,维持剂量每日2~6 mg/kg,分2次口服。
2.骨髓移植:预防GVHD:移植前一天起先用环孢素注射液,每日 2.5 mg/kg,分2次静滴。待胃肠道反应消失后(约半至1个月)改服本品,起始剂量每日12.5 mg/kg,分2次服用。维持治疗至少需3~6个月 (6个月较好),以后逐渐减量至0(此过程自手术起至停药约为1年)。
3.自身免疫性疾病:
①内源性葡萄膜炎:本品初始剂量每日5 mg/kg,分2次口服,直至炎症减轻与视力改善。若疗效不显著,可在短期内将剂量增至每日 7 mg/kg,必要时可与泼尼松每日0.2~0.6 mg/kg或相当量的其他糖皮质激素合用。起效后应逐渐减量至最小有效剂量,在缓解期内,剂量不超过每日5 mg/kg。
②肾病综合征:若肾功能正常,推荐剂量为不超过每日5 mg/kg;若单用本品效果欠佳,可与糖皮质激素联合应用;若经3个月治疗病情仍未见改善,则应停用本品。起效者维持治疗时应将本品逐渐减至最小有效量。
③类风湿关节炎:适用于对传统治疗无效者,初治时推荐剂量为每日3 mg/kg,分2次口服。总疗程不少于6个月。
4.再生障碍性贫血:有免疫机制参与的再生障碍性贫血,可与其他药物联合治疗,推荐剂量为每日4~15 mg/kg,10~12日为一疗程,每疗程后间歇3~4周,一般重复1~2个疗程可见临床与血液学效果。

不良反应
1. 胃肠道反应 最为常见,恶心、呕吐、腹泻见于3/4患者。
2. 多毛症、痤疮、牙龈增生 较常见,20%~50% 患者发生,通常减药后可好转。
3. 高脂血症(胆固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯) 治疗停止后可以恢复。
4. 电解质紊乱 如高钾血症、低镁血症亦有发生。
5. 变态反应 少见,约为0.1%。
6. 相对常见的不良反应 包括震颤、感觉异常、乳房压痛及血尿酸水平升高,亦可见头疼、乏力、厌食、四肢感觉异常、高血压、闭经、皮疹等,儿童可出现惊厥。
7. 长期应用可引起继发感染,最多见者为CMV感染。
8. 肾功能受损 患者均有肾功能受损,通常为可逆性。
9. 高血压 20%患者出现高血压,通常程度较轻。多见于晚间,可伴有夜间头痛,通常药物减量可缓解。必要时可选择钙通道阻滞剂尤其是硝苯地平、伊拉地平、非洛地平,以对抗环孢素引起的肾血管收缩。通常不用通道阻滞剂地尔硫䓬和维拉帕米。利尿剂尤其是保钾利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂不宜使用。
10. 肝毒性 多与剂量过大有关,多见于用药早期。临床表现为氨基转移酶、碱性磷酸酶升高,高胆红素血症,低蛋白血症等。
11. 神经系统 约1/4患者出现,通常表现为头痛、抑郁、思维混乱、震颤、感觉异常或视力模糊,药量减少后多可消失。血药浓度过高时可诱发癫痫。
12. 恶性变 器官移植后应用环孢素,患者发生皮肤癌和淋巴瘤概率增高。

禁忌
1.对本品过敏者禁用。
2.严重肾功能不全者禁用。
3.有病毒感染时禁用本品,如水痘、带状疱疹等。
4.有恶性肿瘤史或免疫缺陷及近3月内接受环磷酰胺等治疗者禁用。
5.心肺严重病变禁用。
6.孕妇及哺乳期妇女禁用。
7. 1岁以下儿童禁用。
8.未控制的高血压患者禁用。

注意事项
1.本品经动物实验证明有增加致癌的危险性。在人类虽也有并发淋巴瘤、皮肤恶性肿瘤的报告,但尚无导致诱变性的证据。
2.本品可以通过胎盘。应用2~5倍于人类的剂量对鼠、兔胚胎及胎儿可产生毒性,但按人类常规剂量用药,未见到该类动物的胚胎有致死或致畸的发生。FDA对本药的妊娠安全性分级为C级。
3.下列情况慎用:肝功能不全、高钾血症、感染、肠道吸收不良、肾功能不全、对服本品不耐受等。
4.对诊断的干扰:①用本品最初几日,血尿素氮及肌酐可升高,这并不一定表明是肾脏移植的排斥反应。②血清丙氨酸氨基转移酶、门冬氨酸氨基转移酶、淀粉酶、碱性磷酸酶、血胆红素可因本品对肝脏的毒性而升高。③血清镁浓度可减低,此与本品的肾毒性有关。④血清钾、血尿酸可能升高。
5.若本品已引起肾功能不全或有持续负氮平衡,应立即减量或至停用。
6.若发生感染,应立即用抗生素治疗,本品亦应减量或停用。
7.若移植发生排斥,本品剂量应加大。
8.在预防治疗器官或组织移植排斥反应及治疗自身免疫性疾病方面,本品的剂量常因治疗的疾病、个体差异、用本品后的血药浓度不相同而并不完全统一,小儿对本品的清除率较快,故用药剂量可适当加大。
9.本品可进入乳汁。对哺乳的婴儿可产生高血压、肾毒性、恶性肿瘤等不良作用的潜在危险性,故用本品期间不宜哺乳。
10.严重各种不良反应大多与使用剂量过大有关,防止反应的方法是经常监测本品的血药浓度,调节本品的全血浓度,使能维持在临床能起免疫抑制作用而不致有严重不良反应的范围内。有报道认为如在下次服药前测得的本品全血谷浓度为100~200ng/ml,则可达上述效应。如发生不良反应,应立即给相应的治疗,并减少本品的用量或停用。
11.老年患者因易合并肾功能不全,故应慎用本品。

药物相互作用
1.与氨基糖苷类抗生素、两性霉素、保钾利尿剂非甾体抗炎药和美法仑(苯丙氨酸氮芥)合用,可增加肾毒性。
2.不宜与肝酶诱导剂或肝酶抑制剂合用,以免降低或增高本品的血药浓度。因后者可促进或降低本品的代谢,如二者同用,应调整本品的剂量。
3.与雌激素、雄激素、口服避孕药、西咪替丁、强力霉素、酮康唑、地尔硫䓬等钙通道阻滞剂及红霉素等合用,可增加本品的血药浓度,使本品毒性增加。
4.与肾上腺皮质激素、硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥等免疫抑制药合用时,可能会增加感染和患淋巴细胞增生性疾病的危险,使用应谨慎。
5.甲氧氯普胺可使本品的吸收增加,血药浓度上升。
6.与洛伐他汀合用于心脏移植患者时,可增加发生横纹肌溶解和急性肾衰竭的危险性。
7.与抗结核药合用,可降低本品的有效浓度,应按血药浓度调整剂量。

【参考文献】
http://www.chemicalbook.com/ProductChemicalPropertiesCB5163816.htm
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