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依折麦布

依折麦布(Ezetimibe)是一种新型调脂药物。化学名称1-(4- 氟苯基)-3(R)-[3-(4- 氟苯基)-3(5)- 羟丙基]-(5)-(4- 羟苯基)-2- 吖丁啶(氮杂环丁烷)酮,分子式C24H21F2N03,分子质量409.4。它是通过与小肠尤其是空肠绒毛上皮细胞的刷状缘膜上的Niemann-PickC1-Like1 蛋白(NPC1L1,在肠道吸收固醇的过程中起关键作用)特异性地结合,选择性抑制肠道对食物中固醇(胆固醇和植物固醇)以及胆汁中胆固醇的吸收,小肠组织对于胆固醇的吸收能力可显著影响血循环中胆固醇的水平。口服依折麦布后被迅速吸收且广泛结合成依折麦布- 葡萄糖苷酸,作用于小肠细胞的刷状缘,通过抑制NPC1Ll转运蛋白活性,从而抑制胆固醇经肠腔吸收进入肠黏膜上皮细胞,使胆固醇由肠道向肝脏运输相应减少。同时由于肝脏胆固醇储存减少,导致肝脏低密度脂蛋白受体合成增加,加速低密度脂蛋白代谢。使血浆低密度脂蛋白胆固醇水平降低。由于分子量小,依折麦布在肠道发生葡萄糖醛酸化后,通过肠黏膜绒毛很快进入门静脉,经肝脏进入胆汁再到小肠,如此反复,使得肠黏膜绒毛上总是保持有依折麦布的葡萄糖醛酸化物,持续发挥抑制肠道吸收胆固醇的作用。依折麦布不通过CYP450 酶系代谢,故与临床上多类药物无相互作用。由于其不影响三酸甘油(TG)、脂肪酸、胆汁酸、孕酮、乙炔雌二醇及脂溶性维生素A、D的吸收,大大提高了临床应用的耐受性和安全性。
依折麦布由先灵葆雅(Schering-Plough)制药公司和默克(Merck)公司联合开发的新型胆固醇吸收抑制剂。2002年11月首次在德国上市,并迅速在美国上市。依折麦布与辛伐他汀(simvastatin)组成的复方制剂葆至能(Vytorin) 也于2004 年7月经FDA批准上市。目前常见的调脂药物主要有6类:他汀类、烟酸类、贝特类、胆酸螫合剂、胆固醇吸收抑制剂及普罗布考。

依折麦布的结构式
图1为依折麦布的结构式

药理作用
本品是一种口服、强效的降脂药物,其作用机制与其他降脂药物不同。
本品附着于小肠绒毛刷状缘,抑制胆固醇的吸收,从而降低小肠中的胆固醇向肝脏中的转运,使得肝脏胆固醇贮量降低,从而增加血液中胆固醇的清除。本品不增加胆汁分泌,也不抑制胆固醇在肝脏中的合成。
与安慰剂比较,本品抑制小肠对胆固醇吸收的54%。他汀类减少肝脏合成胆固醇。两种药物合用可以进一步降低胆固醇水平,优于两种药物的单独应用。
本品选择性抑制胆固醇吸收的同时并不影响小肠对甘油三酯、脂肪酸、胆汁酸、黄体酮、乙炔雌二醇及脂溶性维生素A、D的吸收。本品和HMG-CoA还原酶抑制剂联合使用与任何一种药物单独治疗相比能有效改善血清中TC、LDL-C、ApoB、TG及HDL-C水平。依折麦布单独使用或与HMG-CoA还原酶抑制剂联合使用对心血管疾病发病率与死亡率的效果还未建立。

用途
用于原发性高胆固醇血症、纯合子家族性高胆固醇血症、纯合子谷甾醇血症(或植物甾醇血症)。

不良反应
口服依折麦布后, 少数患者出现疼痛、痉挛和无力的肌肉失调症状、血清肌酸激酶升高、过敏反应、氨基转氨酶升高、血小板减少等不良反应。尽管如此, 大量临床研究表明依折麦布具有良好的耐受性和安全性,不良反应的程度与安慰剂类似。Ballantyne等的试验也发现依折麦布与他汀类联合应用1年后仍有良好的耐受性, 目前尚未发现有关长期单用依折麦布的不良反应报道。

禁忌
1.对本品任何成分过敏者禁用。
2.活动性肝病,或原因不明的血清转氨酶持续升高的患者禁用。
3.孕妇及哺乳期妇女禁用。

注意事项
1.在临床研究中,与对照组相比(安慰剂或单独使用他汀类药物),未发现本品引起的肌病与横纹肌溶解症。
2.鉴于依折麦布长期应用对中度或重度肝功能不全患者的影响尚未明确,故此类患者不推荐应用本品。

药物相互作用
1.临床前研究表明,本品无诱导细胞色素P450药物代谢酶的作用。未发现本品与已知的可被CYP 1A2、2D6、2C8、2C9、3A4或转N-乙酰酶代谢的药物之间有临床意义的药代动力学相互作用。
2.本品与氨苯砜、右美沙芬、地高辛、口服避孕药(乙炔雌二醇和左炔诺孕酮)、格列吡嗪、甲苯磺丁脲或咪达唑仑等药物联合应用时,未发现本品影响上述药物的药代动力学。
3.西咪替丁与本品联合应用时,西咪替丁不影响本品的生物利用度。
4.同时服用抗酸药可降低本品的吸收速度但并不影响其生物利用度。此吸收速率的降低无临床意义。
5.同时服用消胆胺可降低总依折麦布(依折麦布+依折麦布葡萄糖醛酸苷)平均AUC约55%。在消胆胺基础上加用本品来增强降低LDL-C的作用时,其增强效果可能会因为上述相互作用而降低。
6.8名经过肾移植的患者其肌酐清除>50ml/min并在稳定服用环孢素,单次服用10mg依折麦布后,总依折麦布的平均AUC值与另一研究中(n=17)健康人群相比增加了3.4倍(从2.3到7.9倍)。
7.同时服用非诺贝特或吉非罗齐可分别增加总依折麦布浓度1.5倍和1.7倍,但这种相互影响并无临床意义。依折麦布与贝特类药物联合应用的安全性和有效性尚未确立。贝特类可增加胆汁中胆固醇的浓度,造成胆石症发生。在狗的临床前研究中,发现本品可增加胆汁中胆固醇的含量。尽管该临床前发现与人类的关联性尚不可知,在进行相关研究前暂不推荐本品与贝特类药物的联用。
8.本品与阿托伐他汀、辛伐他汀、普法他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀联用未见有临床意义的药代动力学的相互作用。
9.在12个健康男性中的研究表明,本品(10mg/d)与华法林或氟茚二酮联合给药并未显著影响华法林的生物利用度及凝血时间。本品上市后,在与华法林联合使用的病人中,有国际标准化比值(INR)增加的报告。这些病人中大多数也正在接受其他药物治疗。

【参考文献】
http://www.chemicalbook.com/ProductChemicalPropertiesCB7380787.htm
[1] 于振鹏,刘 石,谭相端,王国平,魏宝康.依折麦布的合成. 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2013, 44(5).
[2] 何培源, 综述李静, 蒋立新, 依折麦布临床研究最新进展心血管病学进展2012,2(33).
[3] 张淑蓉,李雷雷,文军,梁国娟.依折麦布的酶法合成.西南师范大学学报(自然科学版)2015,10(40).
[4] 陈吉生 主编.新编临床药物学.北京:中国中医药出版社.2013.
[5] 叶晓春,调脂治疗的新途径—依折麦布的研究进展.2015,15(7).
[6] 吴文静,柯元南,郑金刚.新型降脂药—依折麦布的研究进展.2009,4(30).
[7] 陈少萍,新型调脂药物依折麦布的临床应用.2016,14(4).

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