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利奈唑胺

利奈唑胺是第一个人工合成的应用于临床的新型恶唑烷酮类抗菌药。不仅化学结构与其他抗菌药物不同,作用机制也具有新特点。利奈唑胺主要与细菌50s亚基上核糖体RNA的23s位点结合,阻止形成70s始动复合物,从而抑制细菌蛋白质的合成,发挥抑菌作用,而以往的抗菌药物均未将此阶段作为抑制细菌蛋白合成的靶位。由于利奈唑胺具有独特的作用位点和方式,不易与其他抑制蛋白合成的抗菌药物发生交叉耐药性,体外也不易诱导产生耐药性。它对葡萄球菌、链球菌( 包括肠球菌) 敏感,特别对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌和耐万古霉素肠球菌等有良好的抗菌作用,是治疗耐万古霉素肠球菌感染的唯一药物。
本品由美国辉瑞公司开发,2000年获得美国食品药品管理局(FDA)批准上市。美国FDA 批准的利奈唑胺的适应证为:用于治疗由VRE 引起的败血症、医院获得性肺炎、复杂性皮肤及软组织感染以及社区获得性肺炎合并菌血症。利奈唑胺在临床实践中还被用于治疗分枝杆菌、尤其是耐多药和泛耐药结核病的治疗以及一些糖肽类抗菌药治疗无效或不能耐受糖肽类抗菌药治疗的MRSA 感染。

利奈唑胺的结构式
图1为利奈唑胺的结构式

抗菌活性
体外抗菌作用: 本品对葡萄球菌的抗菌活性与万古霉素相当, 对甲氧西林耐药或敏感葡萄球菌的抑制率均为100%, 表明其抗菌活性与葡萄球菌对甲氧西林或其他药物是否耐药无关。该药与其他抑制蛋白质合成的抗菌药物不形成交叉耐药、在体外不易诱导细菌耐药性产生等优点已在临床上得到证实。而VRE几乎对所有抗菌药物耐药, 在缺少其他有效抗菌药物的情况下, 本品可替代万古霉素作为严重肠球菌感染患者的治疗药物。目前本品已成为治疗VRE感染和控制VRE医院感染暴发流行的惟一药物。
体内抗菌作用: 研究显示,对甲氧西林敏感金葡球菌所致的感染, 本品与万古霉素的ED50分别为2.9和13.2 mg•kg-1 , 对MRSA感染则与万古霉素ED50相仿。对甲氧西林敏感表皮葡萄球菌感染, 本品与万古霉素的ED50分别为4.7和1.8 mg•kg-1。在小鼠中性粒细胞减少症的模型中, 本品对万古霉素耐药屎肠球菌和氨基糖苷类耐药粪肠球菌所致的感染有效, 在治疗粪肠球菌软组织感染时, 本品与万古霉素同样有效。对化脓性链球菌系统感染, 本品与克林霉素疗效相当;对肺炎链球菌感染, 本品疗效与阿莫西林相当;而且, 对克林霉素、青霉素和头孢菌素耐药的肺炎链球菌所致的感染, 本品亦有效。

药理
利奈唑胺对革兰阳性菌能强大地抑制其蛋白质合成,而发生杀菌作用。对葡萄球菌、链球菌(包括肠球菌)敏感。由于本品的特殊结构,与其他的抗菌药物无交叉耐药性。尤其对MRSA、耐万古霉素肠球菌(VREF)有良好的抗菌作用,是治疗耐万古霉素肠球菌感染的唯一药物。

药代动力学
利奈唑胺化学性质稳定,可通过静脉滴注或口服途径给药。血药浓度测定结果表明,口服给药的药时曲线下面积与静脉给药相近,因此临床采用静脉滴注序贯口服给药方案时无须调整剂量。食物对利奈唑胺的吸收影响较小,口服给药可不考虑进食时间。口服用药后约1-2h 达血浆峰浓度,可快速分布于灌注良好的组织,体细胞渗透能力强。以每12h/600mg口服(6剂)给药,当血药浓度为13.4mg/L时上皮细胞外液药物浓度可达25.1mg/L,血药浓度为18.3mg/L时炎性水泡液中药物浓度可达16.4mg/L,血药浓度为15.8mg/L时骨髓药物浓度可达8.6mg/L,血药浓度为10.3mg/L时脑脊液药物浓度可达7.5mg/L。药物的浓度比在唾液与血浆中为1.2:1,在汗液与血浆中为0.55:1。其血浆蛋白结合率约为30%。健康志愿者的稳态分布容积平均为40-50L。
利奈唑胺主要由肝脏代谢(约50%-70%),但不通过人体细胞色素P450 酶代谢,也不抑制人体细胞色素同功酶的活性,在药物配伍方面具有优势。代谢时非肾脏清除率约占总清除率的65% ,稳态时约30% 药物以原形随尿液排泄。老年、肾功能不全、轻至中度肝功能不全患者用药时无须调整剂量。目前尚缺乏严重肝功能不全患者的药代动力学特性的评价资料。
半衰期成人为5.4h,给药剂量每12h为600mg;儿童则较短,为2.6h。小于11岁患儿给药剂量每8h为10mg/kg,大于12岁每12h为600mg,且疗效和安全性已得到证实。尚未在妊娠妇女中进行充分的、有对照的研究。只有当潜在益处超过对胎儿潜在危险时,才建议对妊娠妇女使用本品。哺乳妇女也应慎用本品。

适应证
临床适用于控制耐万古霉素肠球菌所致的系统感染,包括败血症、肺炎。

不良反应
最常见的不良事件为腹泻、头痛和恶心。其他不良事件有呕吐、失眠、便秘、皮疹、头晕、发热、口腔念珠菌病、阴道念珠菌病、真菌感染、局部腹痛、消化不良、味觉改变、舌变色、瘙痒、骨髓抑制(包括贫血、白细胞减少、各类血细胞减少和血小板减少)、周围神经病和视神经病(有的进展至失明)、乳酸性酸中毒。

禁忌
禁用于对利奈唑胺或本品其他成分过敏的患者。

注意事项
1.本品的应用应严格限于适应证,避免不恰应的广泛应用促使细菌耐药性发展(耐万古霉素肠球菌对其他抗生素菌耐药,本品是目前唯一有效药物)。
2.空腹或饭后服用,须避开高脂性饮食。
3.有高血压病史者使用时应注意观察病情。
4.孕妇、哺乳期妇女慎用。
5.FDA对本药的妊娠安全性分级为C级。

药物相互作用
本品有MAO抑制作用,不应与拟肾上腺素药物(伪麻黄碱、多巴胺、肾上腺素等)、5-HT再摄取抑制药(如抗抑郁药)、含酪胺食物(奶酪、肉干等)和某些含醇饮料(啤酒、红酒等)同时应用,以免引起血压异常升高。

【参考文献】
http://www.chemicalbook.com/ProductChemicalPropertiesCB1287912.htm
[1] 辛小娟,黄文祥,李佳俊.利奈唑胺及其耐药机制研究中国抗生素杂志.2013,6(38).
[2] 周文,周序斌,韩文修 主编.最新药物手册.济南:山东科学技术出版社.2005.第53-54页.
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[4] 崔向丽, 赵志刚.新型唑烷酮类抗生素利奈唑胺.中国新药杂志.20086(17).
[5] 曲俊兵. 利奈唑胺的研究进展. 综述报告,2010,1(19).
[6] 陈吉生 主编.新编临床药物学.北京:中国中医药出版社.2013.

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利奈唑胺2016/4/29 17:38:50
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