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硫酸核糖霉素

氨基糖苷类抗生素是除β-内酰胺类抗生素(即青霉素类和头抱菌素类)外的 另一类泛应用的抗生素。1944年从 放线菌培养液中发现了链霉素,为第一代氨基糖苷类抗生素,以后又陆续发现了新霉素、庆大霉素、巴龙霉素、卡那霉素、双脱氧卡那霉素和丁胺卡那霉素。上述药物对听神经毒性和肾毒性比较大,带有R因子的细菌可使这类抗生素钝化。为解决上述问题,药学工作者致力于高效、低毒的新一代氨基糖苷类抗生素的研究。有希望的抗生素有沙加霉素、福提霉素、西梭霉素、乙基西梭霉素和硫酸核糖霉素,其中硫酸核糖霉素是临床应用的疗效较好、毒性低的一种。
硫酸核糖霉素是一种氨基糖苷类抗生素。抗菌谱与卡那霉素相似,毒性较卡那霉素低,对大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、葡萄球菌属、淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌均有较好的作用。《中华人民共和国药典》2005 年版二部收载了硫酸核糖霉素及注射用硫酸核糖霉素,《国家药品标准》(化学药品地方标准上升国家标准第 2 册)收载有硫酸核糖霉素注射液。日本药局方也收载了该品种。本品进入人体后,能与细菌核糖体30S亚单位结合,抑制细菌合成蛋白质。临床上用于敏感的革兰阴性杆菌所致呼吸道、腹腔、胸腔、泌尿道、皮肤和软组织、骨组织、以及眼、耳鼻部感染。本品对大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属等肠杆菌科细菌有较好抗菌活性,对结核分枝杆菌和链球菌属有微弱作用,对铜绿假单胞菌和厌氧菌无作用。细菌对本品和卡那霉素有交叉耐药性。临床中本品单一给药时抗菌谱窄、易出现细菌耐药情况,而硫酸核糖霉素与低分子葡聚糖联合给药时可加重对肾脏的损害。

注射用硫酸核糖霉素
图1为注射用硫酸核糖霉素

性状
无色或白色粉末味微苦。易熔于水,不溶于甲醇、乙 醇、丙 酮、苯、氯仿,乙醚等。

药理作用
本品为广谱抗生素,主要与细菌核糖体30S亚单位结合,抑制细菌合成蛋白质,抗菌谱与卡那霉素相似,两者相互有交又耐药性;但与青霉素G、四环素、氨基青霉素、氯苯青霉素之间无交叉耐药性。本品对葡萄球 菌、链球菌、肺炎球 菌、大肠杆菌、肺炎杆菌和部分变形杆菌菌株均有抗菌活力。本品抗菌作用较卡那霉素弱,且对不同菌株的杀菌作用差别较大,如对金黄色葡萄球菌只起抑菌作用,而对结核分枝杆菌和绿脓杆菌无效。但本品与β-内酰胺类抗生素联合应用可治疗除绿脓杆菌以外的肠道杆菌感染。

毒性研究
本品与卡那霉素对豚鼠耳毒性比较试验,以及与卡那霉素、庆大霉素在动物模型上比较对耳、肾毒性试验,结果均表明本品对耳、肾毒性远低于卡那霉素。

药代动力学
吸收:本品口服吸收不佳,但肌肉注射后吸收迅速而完全,健康人肌注0.5g后1小时,血药浓度达高峰,有效血浓度可维持6-8小时,半衰期为2.7小时。
分布:本品在体内分布较广,其中以肺内为最高,在肝、脾、肌肉、乳汁、骨髓中均有一定含量,并能通过胎盘,眼组织内也有相当浓度,肌注后脐静脉中药物浓度约为母血药物浓度的一半。
代谢:本品在体内不代谢,蛋白结合率低,血消除半衰期(T1/2)约2~3小时。
排泄:本品主要从肾脏排泄,一般约于6小时内能从尿中排出注入量的54%-70%,12小时内排出80%。

适应症
本品适用于敏感肠杆菌科细菌如大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、志贺菌属等引起的各种严重感染,如肺炎、败血症、胆道感染等。通常多与广谱半合成青霉素类、头孢菌素类或其他抗菌药物联合应用。

不良反应
少数患者服药后见有胃不适、胃痛、恶心、呕吐、食欲不振、嗜睡、头晕、眩晕,但一般比较轻微,不影响继续用药。如在治疗中有胃痛、大便潜血、心悸、皮疹、尿烧灼样痛、浮肿 等现象发生应停药,停药后可恢复正常。

药物相互作用
1.与其他氨基糖苷类合用、先后局部应用或全身应用,可能增加耳毒性、肾毒性及神经肌肉阻滞作用。
2.与神经肌肉阻断药合用,可能加重神经肌肉阻滞作用,导致肌肉软弱、呼吸抑制等;与卷曲霉素、顺铂、依他尼酸、呋塞米或万古霉素、去甲万古霉素等合用,无论先后连续局部或全身应用,均可能增加耳毒性与肾毒性。
3.与头孢噻吩、头孢唑林局部或全身联合应用,可能增加肾毒性。
4.与多粘菌素类注射剂合用,、可增加肾毒性和神经肌肉阻滞作用。
5.其他肾毒性药物及耳毒性药物均不宜与本品合用或先后应用,以免加重肾毒性或耳毒性。

注意事项
1.对其他氨基糖苷类抗生素如链霉素、庆大霉素等过敏的患者,可能对本品也过敏。
2.在用药过程中应注意进行下列检查
1)尿常规和肾功能,以防止出现严重肾毒性反应。
2)听力检查或听电图测定,尤其高频听力测定,这对老年人尤为重要。
3.下列情况应慎用本品
1)失水、可使血药浓度增高,产生毒性反应的可能性增加。
2)第8对脑神经损害,因本品可导致听神经和前庭功能损害。
3)重症肌无力或帕金森病,因本品可引起神经肌肉阻滞作用,导致骨骼肌软弱。
4)肾功能损害者,因本品可引起肾毒性。
4.氨基糖苷类与内酰胺类(头孢菌素类与青霉素类)混合时可导致相互失活。本品与上述抗生素合用时必须分瓶注射。本品亦不宜与其他药物同瓶注射。
5.本品溶解时若有混浊时可加温使之溶解后使用。溶解后应避光保存,并于48小时内使用完。
6.肾功能不全者应根据肌酐清除率调整剂量。

禁忌
1.对本品或氨基糖苷类药物有过敏史者禁用。
2.肾功能障碍者慎用。
3.避免与血浆代用品如葡萄糖、海藻酸钠及其它肾毒性药物合用,以防止肾毒性增加。

药物过量
由于缺少特异性拮抗剂,如过量或引起毒性反应时主要用对症疗法和支持疗法,同时补充大量水分。血液透析或腹膜透析有助于从血中清除本品。

【主要参考资料】
http://www.chemicalbook.com/ProductChemicalPropertiesCB4165752.htm
[1] 李德强等. 介绍新上市的硫酸核糖霉素.
[2] 汪六一. 注射用硫酸核糖霉素组合物冻干粉针.CN201310481684.7,申请日:2013-10-15.
[3] 卢秋容等. 西替利嗪和硫酸核糖霉素治疗过敏性皮肤感染. 现代医药卫生. 2005, 21(1):41.
[4] 李晓鑫等. 注射用硫酸核糖霉素有关物质的检查. 医药导报. 2008,27(9):1106-1107.
[5] 硫酸核糖霉素.药学通报.1985,20(10):604-605.

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