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秋水仙碱

秋水仙碱又称秋水仙素,是从植物秋水仙中提取的生物碱,能抑制纺锤丝的形成,从而延迟着丝粒的分裂。由此可将有丝分裂细胞阻断于中期相,也可阻断减数分裂。农业中利用秋水仙碱上述作用培植多倍体新品种。作染色体分析时常用秋水仙碱处理以获得较多的中期相细胞供分析用。也用作抗肿瘤药物。

【理化性质】
化学名称:(S)-7-乙酰胺-1,2,3,10-四甲氧基-9-羰基-5,6,7,9-四氢苯并[a]庚搭烯。
分子式:C22H25NO6。
分子量:399.44。
秋水仙碱 结构式

一种生物碱。秋水仙碱天然存在于百合科植物秋水仙的种子、球茎、花和其他器官中。由苯中得黄色结晶。有毒! 无臭、味苦。熔点155~157℃(分解),比旋光度[α]D17-121℃(氯仿,C=0.9%)。易溶于醇、苯、乙酸和氯仿,难溶于乙醚、石油醚及热水。为秋水仙的生物碱,0.5%水溶液pH=5.9。由苯中结晶出的秋水仙碱为淡黄色结晶,内含一分子苯,熔点140℃。由氯仿中可析出含一分子氯仿或二分子氯仿的结晶,它们性质稳定,加热至60~70℃不失去氯仿。光照下色泽变暗,紫外线照射下呈深黄绿色荧光。溶于浓硫酸呈黄色,加热则转变为红色,溶于浓硝酸刚开始呈紫色,逐渐又转变为黄色。与硝酸作用得琥珀酸及少量苦味酸。不同条件下与溴水作用可得单溴代或双溴代秋水仙素,在甲醇中与过量溴反应得溴代秋水仙素,与稀酸或碱共沸得秋水仙裂碱。制法:由秋水仙裂碱在甲醇中于封管、100℃与碘甲烷和甲醇钠共热而得。用途:作硒试剂,用于植物遗传学和癌症研究,临床上主要用于治疗急性痛风及皮肤癌,因有毒,服用时若发生腹泻、呕吐等副作用,应停服药。

【药理作用】
大环型生物碱的一种。通常存在于百合科植物嘉兰和丽江山慈菇,含量分别为0.11%和0.1%。通过降低白细胞的移动和吞噬作用,从而减轻尿酸结晶引起的炎症反应,而起到消肿和缓解疼痛。主要用于急性痛风性关节炎的治疗。其他还可用于假痛风,家族性地中海热、血清病、结节红斑、羟磷灰石钙化性腱炎、白血病和肿瘤等疾病的治疗,也可用于结缔组织病、淀粉样变、特发性血小板减少性紫癜和皮肤坏死性血管炎等的治疗。口服:首次剂量0.5~1mg,以后每1~2小时服0.5~0.6mg,直至关节症状缓解。出现消化系统症状时,宜停药。一般总剂量达4~10mg时生效,本品不影响尿酸盐的生成、溶解及排泄,因而无降血尿酸的作用,可用于痛风性关节炎的急性发作、预防复发性痛风性关节炎的急性发作、家族性地中海热等。口服,急性期每1~2小时服0.5~1mg,出现胃肠道反应时应停用。一般约需3~5mg,不宜超过6mg,症状可在6~12小时减轻,24~48小时内控制,以后48小时不需服本品,此后可每次给0.5mg,每日2~3次共7日。预防、口服每日0.5~1mg,疗程酌情决定。服后早期不良反应常见腹痛、腹泻、呕吐及厌食,严重者可造成脱水及电解质紊乱等症状,并可影响血象和肝肾功能及神经系统反应等。肝肾功能不全、骨髓增生低下者禁用。
主要抑制骨髓造血机能,造成白细胞和血小板减少,急性肾功能衰竭,长期吸收可发生粒性白细胞缺乏症,再生障碍性贫血和脱发等。秋水仙碱毒性较高,小鼠腹腔注射和静脉注射的半数致死剂量分别为2毫克/千克和4.13毫克/千克。中毒症状有:腹痛、恶心、呕吐、腹泻,麻痹性肠梗阻、流涎、眩晕、疲乏无力、全身肌肉及关节疼痛、抽搐、惊厥,严重者深度昏迷、脑水肿,常因呼吸中枢麻痹而死。秋水仙碱在体内氧化成二秋水仙碱,后者剧毒,在体内不能超过6毫克,其致死剂量约为20~30毫克/人。

【作用与用途】
秋水仙碱
是解除急性痛风性关节炎的特效药。它可迅速解除疼痛并可预防关节炎发作,其作用机制不明。秋水仙碱可结合微管蛋白 (tubulin),干扰细胞有丝分裂,使纤维性微管解聚而消失,抑制粒细胞向炎症区移走,从而减少乳酸和促炎症激酶的释放,减少尿酸沉积。秋水仙碱吸收迅速,峰值在0.5~2小时,仅10%~20%由尿中排泄,大多由粪便排出。
本品系由百合科植物秋水仙的鳞茎中提取的一种生物碱,属于抗痛风和抗肿瘤药。其作用机理可能是通过降低炎性组织内白细胞的活动和吞噬作用,减轻尿酸结晶引起的炎症,从而发挥消炎、消肿和止痛作用,故对急性痛风性关节炎有选择性的抗炎作用。另外本品还是一种有丝分裂毒素,具有很强的抑制细胞分裂的作用,使细胞停止于分裂期,导致肿瘤细胞死亡,故可用于癌症治疗。本品口服后易吸收,30%与血浆蛋白结合,口服后血药浓度达峰时间为0.5~2小时,急性痛风给药12小时后发挥药效,可持续50~70小时。本品大部由肝脏代谢,代谢物及原形药由胆汁排出,经肠道再吸收,未吸收的由肠道排出。其余约10%~20%经肾随尿排泄。
秋水仙碱主要用于治疗急性痛风,也可用于白血病、皮肤癌、霍奇金病、再生障碍性贫血等。

【临床应用】
临床用于缓解急性痛风发作时发生的疼痛。间歇性用药可预防痛风的急性发作; 也用于乳腺癌、肺癌、食管癌、宫颈癌、鼻咽癌、霍奇金病、慢性粒细胞性白血病、皮肤癌等恶性疾病M期的周期特异性治疗。

【用法与用量】
片剂:每片0.5mg;注射剂:1mg、2mg.
1.用于治疗急性痛风:成人口服片剂,首次剂量0.5~1mg,以后每1~2小时服0.5~0.6mg,直至关节症状缓解或出现胃肠道症状时,即停药。一般总剂量达4~10mg生效。注意在急性发作期用药越早效果越好。如采用静脉注射,首次剂量1~ 2mg,用生理盐水20ml缓慢注入,时间不少于5分钟,必要时每6~12小时静注0.5~1mg,直至生效,总剂量4~5mg/d。静注效果较口服好,且显著减少胃肠道反应。
2.用于预防痛风急性发作:成人片剂每次0.5~0.6mg,每日2 次或静注1~2mg/d。3.用于痛风的试验性诊断:如用药后急性关节症状缓解,即有助于明确诊断。

【不良反应】
与剂量大小有明显相关性。
(1)胃肠道症状:腹痛、腹泻、呕吐及食欲不振为常见的早期不良反应,发生率可达80%,严重者可造成脱水及电解质紊乱等表现;长期服用者可出现严重的出血性胃肠炎或吸收不良综合征。
(2)肌肉、周围神经病变:有近端肌无力,以及血清肌酸激酶增高;在肌细胞受损同时可出现周围神经轴突性多神经病变,表现为麻木、刺痛和无力;肌神经病变并不多见,往往在预防痛风而长期服用者和有轻度肾功能不全者出现。
(3)骨髓抑制:可出现血小板减少,中性粒细胞减少,甚至再生障碍性贫血,有时可危及生命。
(4)休克:表现为少尿、血尿、抽搐及意识障碍;死亡率高,多见于老年人。
(5) 其他:脱发、皮疹、发热及肝损害、精子生成受抑制,个案报道致畸。

【禁忌证】
对本品过敏者禁用;妊娠期和哺乳期、2岁以下儿童、严重肾功能不全和骨髓增生功能低下者禁用。

【注意事项】
(1)老年,心肝肾功能不全或有潜在损害者、胃肠道疾患者慎用。
(2)如发生呕吐、腹泻等反应,应减少用量,严重者应立即停药。
(3)治疗急性痛风,每一疗程间应停药3d,以免发生蓄积中毒。
(4)痛风关节炎症状控制后可继续减量,短程与降血尿酸药联用以防痛风复发。
(5)用药期间应定期检查白细胞、血小板、骨髓造血功能及肝肾功能;
(6)骨髓增生低下,及肾和肝功能不全者禁用。骨髓造血功能不全,严重心脏病、肾功能不全及胃肠道疾患者慎用。用药期间应定期检查血常规及肝、肾功能。如发生呕吐、腹泻等反应,应减小用量,严重者应立即停药。
(7)秋水仙碱可致畸胎,孕妇及哺乳期妇女禁用。女性患者在服药期间及停药以后数周内不得妊娠。对老年患者应减少剂量。因为本品的中毒量常与其体内蓄积剂量有关,当肾排泄功能下降时容易造成积蓄中毒。本品又需经肠肝循环解毒,肝功能不良时解毒能力下降,易促使毒性加重。
(8)秋水仙碱是细胞有丝分裂毒素,毒性大,一旦过量缺乏解救措施,须格外注意药物过量。


【药物相互作用】
(1)本品可导致可逆性的维生素B12吸收不良。
(2)可使中枢神经系统抑制药增效,拟交感神经药的反应性加强。
(3)噻嗪类利尿药可影响其抗痛风疗效。
(4)与克拉霉素或红霉素合用可增加其毒性。
(5)与环孢素合用可增加肾毒性和肌肉毒性发生的危险性(环孢素的血药浓度增高)。

【制剂与规格】
秋水仙碱片:0.5mg×20(×24,×30,×36,×50,×100)片/盒(瓶);1mg×20片/盒(瓶)。

【危险特性】
秋水仙碱
本身毒性较小,但吸收后在体内被代谢(氧化)成具有极强毒性的氧化二秋水仙碱(Oxydicolchicine),对消化道有强烈的刺激作用,能抑制造血细胞,引起粒细胞缺乏症和再生障碍性贫血。对神经中枢、平滑肌有麻痹作用,结果造成血管扩张,呼吸中枢麻痹死亡。秋水仙碱对人致死量为6mg。
本品早已用于治疗急性痛风,后发现其对细胞分裂具有极强的抑制作用,医疗上用于治疗各种癌症,如乳腺癌、宫颈癌、食道癌、皮肤癌和慢性骨髓白血病等。但因秋水仙碱毒性较大,为了降低毒性和提高疗效,对秋水仙碱的结构进行改造,所得到的化合物毒性都有所降低,如秋水仙胺(TMCA,I)、秋水仙甲胺(Demecolcine Ⅱ),现均已用于临床。
秋水仙碱中毒有一定的潜伏期,一般在口服或注射后3d~6d (或更长)出现症状,咽喉烧灼、恶心、呕吐、腹痛腹泻、水样便、尿血、尿闭、手足麻木、四肢酸痛、肌肉痉挛、脱发、瞳孔散大、抽搐、中枢神经麻痹,呼吸抑制死亡。此外还可产生局部反应,如注射给药药液溢漏血管外时,可发生局部组织坏死。中毒者多因误服,或药物过量造成,亦有个别则因自杀而用。

【网络参考资料】
秋水仙素
,一种生物碱,因最初从百合科植物秋水仙中提取出来,故名,也称秋水仙碱。纯秋水仙素呈黄色针状结晶,熔点157℃。易溶于水、乙醇和氯仿。味苦,有毒。秋水仙素能抑制有丝分裂,破坏纺锤体,使染色体停滞在分裂中期。这种由秋水仙素引起的不正常分裂,称为秋水仙素有丝分裂。在这样的有丝分裂中,染色体虽然纵裂,但细胞不分裂,不能形成两个子细胞,因而使染色体加倍。自1937年美国学者布莱克斯利(A.F.Blakeslee)等,用秋水仙素加倍曼陀罗等植物的染色体数获得成功以后,秋水仙素就被广泛应用于细胞学、遗传学的研究和植物育种。

秋水仙的的萃取物可用于痛风治疗上的记载最先出现于Padanius Dioscorides于第一世纪的CE时所著的De Materia Medica。
秋水仙素最先由两位法国化学家PS·波列特与J·卡文顿于1820年提取出来,还有一种说法,秋水仙素是在1937年发现的。
此物质之后经研究,为三环类的生物碱,而它在痛风治疗上的止痛及消炎效果则与其跟微管蛋白结合的能力有关。


【参考资料】
陆凤翔,杨玉 主编.临床实用药物手册.南京:江苏科学技术出版社.2008.
顾翼东 主编.化学词典.上海:上海辞书出版社.1989.第595页.
徐红,王开贞,王玉奎 主编.临床常用药物.济南:山东科学技术出版社.2005.
上海市执业药师协会,上海市中西医结合学会 组织编写;张瑶年,李端,王文健
张维杰 主编.剧毒物品实用技术手册.北京:人民交通出版社.1996.
http://baike.baidu.com/view/116674.htm
zh.wikipedia.org/wiki/秋水仙素

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